Зидовудин
Общая характеристика:
международное и химическое название: зидовудин (zidovudinum);
3’-Азидо-3’-дезокситимидин
Основные физико-химические характеристики: таблетки, покрытые оболочкой, круглые, обоевыпуклые, белого цвета, с отпечатком "D" на одной стороне и "11" на другой;
Состав. одна таблетка, покрытая оболочкой, включает зидовудина 300 мг;
другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, гипромелоза 2910, натрия крахмал гликолят, магния стеарат, опадры белый (гипромелоза - 62,5% титана диоксид - 31,25% полиэтиленгликоль 400 - 6,25 %), вода очищенная.
Форма выпуска лекарства. Таблетки, покрытые оболочкой.
Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Зидовудин.
Код АТС J05A F01.
Действие лекарства. Фармакодинамика. Противовирусный препарат, с высокой активностью по отношению к ретровирусам, включая вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ). Конкурентно блокирует обратную транскриптазу, выборочно ингибирует репликацию вирусной ДНК.
Попадая в клетку (как в инфицированную, так и в интактную), действующее вещество препарата − зидовудин, с участием клеточных киназ поддается фосфорилированию с образованием трифосфатного соединения. Зидовудин-трифосфат действует как ингибитор и, одновременно, как субстрат для обратной транскриптазы вируса. Образование вирусной ДНК также блокируется благодаря внедрению зидовудина-фосфата в соответствующие цепочки ее молекулы с следующим разрывом цепочек. Конкурирующее взаимодействие зидовудина-трифосфата с обратной транскриптазой вируса иммунодефицита человека приблизительно в 100 раз сильнее, чем с человеческой α-полимеразой.
Фармакокинетика. Всасывание. Зидовудин быстро абсорбируется из кишечника, биодоступность составляет 60-70 %. Максимальная концентрация в сыворотке крови после внутреннего приема достигается через 30 минут. Связывание с белками плазмы крови составляет 34-38 %.
Распределение. Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Концентрация в спинномозговой жидкости составляет приблизительно 50 % от содержания препарата в плазме. Проявляется в спермы, грудном молоке, амниотической жидкости, крови плода. Не кумулирует. Концентрация препарата в плазме крови ребенка при нарождении аналогична концентрации препарата в плазме крови матери при родах.
Выведение. Поддается разложению в печени путём конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основной метаболит – 5-глюкуронилазидотимидин, экскретируется почками и не проявляет противовирусной активности. 30 % препарата выводится почками в неизменном виде.
При почечной недостаточности возможно накопления метаболитов, что повышает риск проявлений токсического действия. При печеночной недостаточности и у больных на цирроз возможна кумуляция вследствие снижение интенсивности связывание препарата с глюкуроновой кислотой. Гемо- и перитонеальный диализ не воздействуют на элиминацию зидовудина.
Показания к применению. Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии у взрослых и детей.
Химиопрофилактика в ВИЧ-позитивных беременных женщин в период беременности, начиная с 28 недели, и в период родов с целью предотвращения передачи вируса ребенку от матери и начальной профилактики ВИЧ-инфекции у новорожденных.
Для постконтактной профилактики заражения лиц, которые получили уколи или порезы при работе с загрязненными ВИЧ материалами, или имели половые контакты с людьми, инфицированными вирусом иммунодефицита человека.
Способ использования и дозы. Взрослым для лечения ВИЧ-инфекции препарат назначают в составе комплексной антиретровирусной терапии внутри, независимо от приема еды. Таблетку следует проглатывать целой и запивать водой. Средняя суточная доза составляет 600 мг зидовудина, назначается по 300 мг (1 таблетка) дважды в день.
За назначением врача начальная доза для взрослых пациентов с нормальною функцией печени и почек и с среднею массой тела около 70 кг может составлять 1200 – 1500 мг в сутки, назначается по 300 мг зидовудина (1 таблетка) 4 или 5 раз в день.
Продолжительность терапии определяется доктором с помощью мониторинга количества CD4 лимфоцитов пациента.
Для лечения ВИЧ-инфекции у детей препарат назначают в составе комплексной антиретровирусной терапии внутри, во время еды, в средний терапевтической дозе 360 мг/м2 поверхности тела в сутки, распределяя суточную дозу на два приема.
За назначением врача начальная терапевтическое доза может составлять 150 – 180 мг/м2 поверхности тела каждые 6 часов (4 раза в день), максимальная разовая доза при такой схеме назначение не должна превышать 200 мг Зидовудина каждые 6 часов.
Продолжительность терапии определяется доктором. Каждые три месяца необходимо корректирование дозы в зависимости от веса тела ребенка.
Для профилактики ВИЧ-инфекции у новорожденных детей препарат назначают в комплексе с другими антиретровирусными препаратами беременным ВИЧ-инфицированным женщинам, начиная с 28 недели беременности до наступления родов и в период родов по 300 мг Зидовудина два раза в день. За назначением врача возможно применение препарата, начиная с 14 недели гестации.
Для постконтактной профилактики ВИЧ-заражения взрослых больных препарат назначают не позднее 72 часов от уколу/пореза ВИЧ-инфицированными материалами или полового контакта с ВИЧ-инфицированной особою в комплексе с другими антиретровирусными препаратами в дозе 300 мг Зидовудина два раза в день в течение 4 недель.
Коррекция дозировки у пациентов с гематологическими побочными реакциями. При снижении уровня гемоглобина крови до 75 – 90 г/л и уменьшении количества нейтрофильных гранулоцитов до 0,75 – 1,0 х 109/л, которые чаще всего наблюдаются при назначении максимальных доз препарата (1200-1500 мг на сутки), суточную дозу зидовудина необходимо снизить вдвое и назначить двократный прием препарата с интервалом 8 часов. Нормализация гематологических показателей ускоряется при перерыве в приёме препарата в течение двух недель. После нормализации указанных показателей дозу Зидовудина можно повысить до выходных значений.
Коррекция дозировки при почечной недостаточности. Пациентам с серьезными клиническими проявлениями почечной недостаточности и клиренсом креатинина ≤ 10 мл в минуту рекомендуется уменьшить суточную дозу препарата до 300 – 400 мг, распределяя ее на два приема.
Побочное действие. Побочные эффекты, зарегистрированы чаще, чем единичны наблюдение, перечислены ниже за органами и системами.
Общие проявления: недомогание, утомляемость, лихорадка, грипоподобный синдром, одышка, кашель, болевой синдром разной локализации, астения.
Со стороны центральной и периферической нервной системы, психической сферы: головная боль, головокружение, бессонница, парестезии, сонливость, судороги, снижение скорости мышления, тревога, депрессия.
Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, нарушение вкуса, диарея, боль в верхних отделах живота, метеоризм, пигментация слизистой оболочки полости рта, повышение уровня билирубина и активности печеночных ферментов, гепатомегалия с стеатозом.
Со стороны кожи и её придатков: зуд, высыпание, пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потовыделение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, миопатия.
Со стороны мочевыделительной системы: учащенное мочеиспускание.
Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: гинекомастия, молочнокислый ацидоз.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к зидовудина или к компонентам, которые входят в состав препарата, беременность до 14 недели гестации, период лактации.
Препарат не назначают пациентам с уровнем гемоглобина менее чем 75 г/л и количеством нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови менее чем 0,75 х 109/л.
Передозировка. Симптомы передозировки: слабость, головная боль, рвота, усиление проявлений побочного действия.
Лечение: промывание желудка и кишечника, использования энтеросорбентов (активированный уголь), симптоматическая терапия. Гемо- и перитонеальный диализ неэффективные для удаления зидовудина, но усиливают выведение его метаболита – глюкуронида.
Особенности использования. Лечение препаратом должно проходить под наблюдением врача, которой имеет опыт лечения пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека и больных на СПИД. В ходе лечения необходимый мониторинг вирусного нагрузки пациента и количества CD4 лимфоцитов.
Во время лечения необходимо информировать пациента, что прием препарата не препятствует заражения вирусом иммунодефицита человека через половой контакт или через зараженную кровь, и что препарат не лечит от ВИЧ-инфекции, и поэтому у пациентов сохраняется риск развития развернутой картины болезни с подавлением иммунитета и возникновениям оппортунистической инфекции и злокачественных новообразований.
Пациентам, которым назначено лечение Зидовудином, необходимый контроль розгорнутих анализов периферической крови. На ранней стадии заболевания на ВИЧ-инфекцию анализы крови можно контролировать через каждые 1 – 3 месяца. При развернутой клинической картине заболевания контроль необходимый один раз на 2 недели в течение первых трёх месяцев терапии, в дальнейшем – один раз на месяц.
Молочнокислый ацидоз (лактоацидоз), выраженные гепатомегалия с стеатозом, которые наблюдаются при лечении антиретровирусными препаратами – аналогами нуклеозиду, и приводят до тяжелых необратимых нарушений печеночной и почечной деятельности, могут наблюдаться через несколько месяцев лечения препаратом. Поэтому в период лечения необходимый контроль массы тела, размеров печени, биохимических показателей крови. В случае клинических проявлений лактатацидоза и значительного ухудшение лабораторных показателей функции печени лечения препаратом следует отменить.
Риск развития лактатацидоза и тяжелых нарушений функции печени растет у пациентов с совместным заболеваниям на хронический гепатит В и С, у женщин с значительным степенью ожирения, у пациентов с алкогольным или токсичным поражением печени, поэтому лечения пациентов с указанным совместною патологией должно проходить под строгим надзором врача.
Недостаточность функции печени в ВИЧ-инфицированных пациентов с совместною патологией печени может привести к кумулированию препарата в организме и требует корректирование дозы. Если выяснение Зидовудина в плазме пациента невозможно, необходимо наблюдение за проявлениями непереносимости, как клиническими, так и лабораторными (анемия, лейкопения, нейтропения) и снижение дозы Зидовудина или увеличение интервала между приёмом препарата.
При назначении препарата детям, пересчет дозы с учётом массы тела ребенка проводят каждые 3 месяца лечения. В противном случае дозы позже станут недостаточными, что существует угроза возникновениям резистентных штаммов ВИЧ.
Использование при беременности и в период лактации. Использование препарата раньше 14 недель беременности возможно, если ожидаемый эффект от терапии превышает потенциальный риск для плода. Во время лечения следует прекратить грудное кормление.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Ламивудин умеренно повышает Cmax зидовудина (на 28%), но не изменяет AUC. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.
Пробенецид снижает глюкуронизацию и повышает Т1/2 и AUC зидовудина. Почечная экскреция глюкуронида и зидовудина в присутствии пробенецида снижается.
Рибавирин является антагонистом зидовудина (следует избегать их комбинации).
Комбинация с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина на 48±34% (клиническое значение этого изменения не известна).
Зидовудин подавляет внутриклеточное фосфорилированию ставудину; снижает концентрацию фенитоина в крови (при одновременном применении необходимый контроль уровня фенитоина в плазме).
Парацетамол, аспирин, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин могут нарушать метаболизм зидовудина (конкурентно ингибируют глюкуронизацию или подавляют микросомальный метаболизм в печени). До таких комбинаций следует подходить с осторожностью.
Комбинация Зидовудина с нефротоксическими или миелотоксическими препаратами — пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином, доксорубицином — повышает риск возникновения побочных реакций Зидовудина (необходимый контроль функции почек, показателей крови и снижение доз, если нужно).
Лучевая терапия усиливает миелосупрессивное действие зидовудина.
Условия и сроки хранения. Хранить в сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте, при температуре не выше 30°С, в оригинальной упаковке.
Срок годности − 2 года.
Похожие статьи
