Таксотер
Таксотер (Taxotere)
Международное название: доцетаксел;
Основные физико-химические характеристики: Прозрачный маслянистый раствор от жёлтого до коричневато-жёлтого цвета;
Состав. 1 мл препарата содержит: доцетаксела тригидрата 40 мг;
1 флакон концентрата Таксотера 20 мг/0, 5 мл включает:
20 мг доцетаксела на 0, 5 мл полисорбата 80 (40 мг/мл)
(объем наполнения: 24, 4 мг/0, 61 мл);
1 флакон растворителя включает:
13% (в/в) раствора этанола (спирта этилового (95%) в воде для инъекций
(объем наполнения: 1, 98 мл)
или
1 флакон концентрата Таксотера 80 мг/2 мл включает:
80 мг доцетаксела на 2 мл полисорбата 80 (40 мг/мл)
(объем наполнения: 94.4 мг/2.36 мл);
1 флакон растворителя включает:
13% (в/в) раствора этанола (спирта этилового (95%) в воде для инъекций
(объем наполнения: 7, 33 мл);
другие составляющие: полисорбат 80, азот.
Форма выпуска лекарства. Концентрат для раствора для инфузий.
Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Код АТС L01C D02.
Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Активные вещества – доцетаксел – это продукт химического полусинтеза из природного сырья (биомаса с иголок европейского тиса). Препарат способствует накоплению тубулина в микротрубочках клеток и препятствует разложению этих микротрубочек, который приводит к блокированию митоза и межфазовых процессов в клетках опухоли. Доцетаксел длительное время задерживается в клетках, где его концентрация достигает высоких значений, кроме того, доцетаксел проявляет активность по отношению к некоторым клеток, которые продуцируют в чрезмерном количества р-гликопротеин, что кодируется геном множественной резистентности.
Фармакокинетика. Фармакокинетика доцетаксела изучалась у больных раком после использования 20 - 115 мг/м2 препарата. Кинетический профиль доцетаксела является дозозависимым и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с периодом полувыведения для a-, b- и g-фаз 4 минут, 36 минут и 11, 1 час соответственно. Поздняя фаза частично обусловлена относительно медленным процессом выведение доцетаксела. После введения 100 мг/м2 путём одновременной инфузии максимальная концентрация препарата в плазме становила в среднем 3, 7 мкг/мл, а AUC – 4, 6 час мкг/мл. Общий клиренс и объем распределения в состоянии равновесия равнялись 21 л/час/м2 и 113 л соответственно. Вариабельность общего клиренса в разных индивидуумов составляет приблизительно 50 %. Доцетаксел более чем на 95 % связывается с белками плазмы. В трёх больных раком проводилось исследования с 14С-доцетакселом. Во время 7 дней доцетаксел после окисление тертбутиловой эфирного группы с участием цитохрома Р450 выводился с мочой и калом. Экскреция с мочой и калом становила соответственно 6 % и 75 % радиоактивной дозы. Приблизительно 80 % радиоактивного препарата, что выводится с калом, выявлено в течение 48 час в виде основного неактивного метаболита.
Фармакокинетика доцетаксела не зависит от пола и возраста пациентов. У пациентов с признаками нарушение функции печени (активность АЛТ и АСТ превышала нормальное показатели более чем у 1, 5 раза, а активность щелочной фосфатазы была в 2, 5 раза более высокой от нормы) общий клиренс доцетаксела был сниженный на 27 % сравнительно с среднестатистическим показателем. Клиренс доцетаксела не изменяться у больных с легкою или умеренной задержкой жидкости. Данных касающиеся клиренса препарата у больных с выраженной задержкой жидкости нет.
Показания для использования.
Рак молочной железы
ТАКСОТЕР (доцетаксел) в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом назначен для адъювантной терапии больных с операбельным узловым раком молочной железы.
ТАКСОТЕР (доцетаксел) в комбинации с доксорубицином назначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы, которые раньше не получали цитотоксическое терапию по поводу этого состояния.
ТАКСОТЕР (доцетаксел) как монотерапия назначен для лечения больных с местнопрогрессирующим раком молочной железы после неэффективной терапии, которая включала антрациклин или алкилирующий препарат.
ТАКСОТЕР (доцетаксел) в комбинации с трастузумабом назначен для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессиею НЕR-2 опухолевыми клетками, которые раньше не получали химиотерапию по поводу метастазов.
ТАКСОТЕР (доцетаксел) в комбинации с капецитабином назначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, которая включала антрациклин.
Немелкоклеточный рак лёгких
ТАКСОТЕР (доцетаксел) назначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком лёгких после неэффективной химиотерапии.
ТАКСОТЕР (доцетаксел) в комбинации с цисплатином назначен для лечения больных с неоперабельным, местнопрогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком лёгких, если предшествующая химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.
Карцинома яичников
ТАКСОТЕР (доцетаксел) назначен для лечения больных с метастатической карциномою яичников после неэффективного лечения препаратами первой линии или другой химиотерапии.
Рак предстательной железы
ТАКСОТЕР (доцетаксел) в комбинации с преднизоном или преднизолоном назначен для лечения больных с гормонорефрактерным метастатическим раком предстательной железы.
Аденокарцинома желудка
ТАКСОТЕР (доцетаксел) в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом назначен для лечения больных с метастатической аденокарциномою желудка, в том числе аденокарциномою гастро-эзофагального отдела, которые предварительно не получали химиотерапии по поводу метастазов.
Способ использования и дозы.
Использование доцетаксела должно ограничиваться отделениями, что специализируются на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел должен назначаться исключительно под надзором терапевта, компетентного в применении протираковой химиотерапии!
Монотерапия.
Рак молочной железы: Таксотер применяют в дозе 100 мг/м2 путём внутривенной инфузии продолжительностью 1 (одна) час с интервалом 3 (три) недели.
Немелкоклеточный рак лёгких: Таксотер применяют в дозе 75 мг/м2 путём внутривенной инфузии продолжительностью 1 (одна) час каждые 3 (три) недели.
Метастатическая карцинома яичников: рекомендована доза Таксотера составляет 100 мг/м2 путём внутривенной инфузии продолжительностью 1 (одна) час с интервалом 3 (три) недели.
Комбинированная терапия.
Рак молочной железы: 1. При комбинации с доксорубицином (у дозе 50 мг/м2). Таксотер применяют в дозе 75 мг/м2 путём внутривенной инфузии продолжительностью 1 (одна) час с интервалом 3 (три) недели как терапию первого ряда;
2. Таксотер применяют в дозе 75 мг/м2 путём внутривенной инфузии продолжительностью 1 (одна) час с интервалом 3 (три) недели при комбинации с капецитабином в дозе 1250 мг/м2 дважды в сутки (в течение 30 минут после еды) в течение 2 недель, с дальнейшей однонедельной перерывом.
Для выяснения дозы капецитабина соответственно до площади поверхности тела обратитесь до инструкции для медицинского использования капецитабина.
3. При адъювантном лечении операбельного рака молочной железы с позитивными узлами рекомендована доза Таксотера составляет 75 мг/м2 путём внутривенной инфузии продолжительностью 1 (одна) час после использования доксорубицина (у дозе 50 мг/м2) и циклофосфамида (у дозе 500 мг/м2) каждые 3 (три) недели в течение 6 циклов.
4. Таксотер применяют в дозе 100 мг/м2 путём внутривенной инфузии продолжительностью
1 (одна) час с интервалом 3 (три) недели при комбинации с трастузумабом, который назначается каждую неделю. В клиническому исследовании первая инфузия доцетаксела назначалась на следующий день после первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводили непосредственно после завершения инфузии трастузумаба, если больная хорошо переносила усредненную дозу трастузумаба. Дозы и способ введения трастузумаба подано в инструкции трастузумаба.
Немелкоклеточный рак лёгких: рекомендованный режим химиотерапии: доцетаксел применяют в дозе 75 мг/м2 сразу после введения цисплатина (у дозе 75 мг/м2) в течение 30 - 60 мин. Для лечения после предыдущей неуспешной химиотерапии препаратами платины назначают разовую дозу 75 мг/м2.
Андрогеннезависимый метастатическое рак предстательной железы: в комбинации с преднизоном или преднизолоном в дозе 5 мг перорально дважды в сутки ежедневно. Таксотер применяют в дозе 75 мг/м2 путём внутривенной инфузии продолжительностью 1 (одна) час с интервалом 3 (три) недели.
Аденокарцинома желудка: рекомендована доза Таксотера составляет 75 мг/м2 путём внутривенной инфузии продолжительностью 1 (одна) час, следом за какой назначают 75 мг/м2 цисплатина путём внутривенной инфузии продолжительностью 1(одна) - 3(три) час (оба инфузии назначаются только в первый день). Слидом за ними назначается 750 мг/м2/сута 5-фторурацила путём непрерывной 24-часовой инфузии в течение 5 дней, начиная с момента окончания инфузии цисплатина. Лечение повторяют с интервалом 3 (три) недели. Следует проводить премедикацию антиэметическими средствами и соответствующую гидратацию перед введением цисплатина. В профилактических целях следует назначать Г-КСФ для снижения риска развития гематологической токсичности (см. также Коррекция дозы в период лечения).
Продолжительность лечения. Продолжительность лечения определяет лечащий онколог на основе оценки эффективности и переносимости препарата. В общем лечения Таксотером продолжают столько, сколько наблюдается объективный клинический эффект в виде ремиссии или стабилизации заболевания. Если обнаруживаются объективные сведения касающиеся прогрессирование заболевания или неприемлемы побочные эффекты, лечения Таксотером следует прекратить.
Перед инфузией Таксотера все пациенты должны получить премедикацию с целью снижения риска реакции гиперчувствительности и синдрома задержки жидкости. Премедикация начинается за 24 час до введения Таксотера и заключается в пероральном приёме 16 мг дексаметазона в сутки (по 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 (трёх) дней, то есть дексаметазон следует принимать накануне, в день инфузии и на следующий день после инфузии Таксотера.
Для лечения рака предстательной железы, с осмотра на сопутствующее использование преднизону или преднизолона, рекомендована схема премедикации заключается в пероральном применении дексаметазона 8 мг за 12 час, 3 час и 1 час до инфузии доцетаксела. Доцетаксел назначают в виде инфузии в течение 1 час с интервалом 3 (три) недели.
Для лечения рака молочной железы и немелкоклеточного рака лёгких, из-за отсутствия противопоказаний, может применяться премедикация, которая заключается в пероральном приёме кортикостероида, такого как дексаметазон 16 мг/сутки (8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 (трёх) дней, начиная за 1 день до использования Таксотера. Для снижения риска гематотоксичности может профилактически применяться Г-КСФ.
Доцетаксел вводят в виде одновременной инфузии каждые 3 (три) недели.
Коррекция дозы в период лечения. Таксотер следует вводить пациентам с показателем количества нейтрофилов более чем 1500/мм3. У пациентов с фебрильной поносом, а также в случаях, когда количество нейтрофилов менее чем 500/мм3 удерживается более 1 недели после инфузии, при выраженных реакциях со стороны кожи или при значительной периферической нейропатии дозу необходимо уменьшить с 100 мг/м2 до 75 мг/м2 или с 75 мг/м2 до 60 мг/м2.
Пациентам, которые получали первую дозу Таксотера 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином или карбоплатином и у которых снижение количества тромбоцитов за час предыдущих курсов химиотерапии менее чем 25 000/мм3 (с цисплатином) и менее чем 75 000 (с карбоплатином), а также пациентам, которые имеют в анамнезе нейтропению с поносом, пациентам с тяжелыми проявлениями негематологической токсичности доза доцетаксела в период следующих курсов химиотерапии должна быть снижена до 65 мг/м2.
Если после снижение дозы до 60 мг/м2 побочные эффекты снова возникают, лечения следует прекратить. Пациенты, которые получают адъювантное терапию по поводу рака молочной железы, которые страдают на фебрильную нейропению, во всех следующих циклах лечения должны получать Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор). Пациенты, у которых это явление не проходит, должны продолжать использования Г-КСФ и уменьшить дозу Таксотера до 60 мг/м2.
В комбинации с капецитабином:
• для смены дозы капецитабина ─ смотрите инструкцию для медицинского использования для капецитабина;
• у пациентов с первым явлениям токсичности 2-го ступени, который удерживается на момент дальнейшего лечения Таксотером/капецитабином, отложить лечения к снижению симптомов определения токсичности ко ступени 0-1, после чего возобновить назначение в дозе, которая составляет 100 % от рекомендованной;
• у пациентов с другим явлениям токсичности 2-го ступени или с первым явлениям токсичности 3-го ступени в любой момент в период цикла лечения отложить лечения к снижению симптомов определения токсичности ко ступени 0-1, потом возобновить лечения Таксотером 55 мг/м2;
• при каких-либо следующих явлениях токсичности или каких-либо явлениях токсичности 4-го ступени следует прекратить использование Таксотера.
Коррекции дозы трастузурабу подано в инструкции препарата.
В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом:
Если, невзирая на использование Г-КСФ, имеет место эпизод фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или связанной с нейтропенией инфекции, дозу доцетаксела следует снизить с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. При развития следующих эпизодов усложненной нейтропении дозу доцетаксела следует снизить с 60 мг/м2 до 45 мг/м2. В случае тромбоцитопении 4-го ступени дозу доцетаксела следует снизить с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Проведение следующих циклов терапии доцетакселом допускается только при условии, что число нейтрофилов превысит 1500/мм3, а число тромбоцитов превысит уровень 100 000/мм3. Лечение следует прекратить, если симптомы токсичности не исчезают.
Коррекции рекомендованных доз в случае гастроинтестинальных явлений токсичности у больных, которые получают Таксотер в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (5-ФУ):
|
Токсичность |
Изменение дозы |
|
Понос 3 ступени |
Первый эпизод: снизить 5-ФУ на 20 % Второй эпизод: следом снизить дозу Таксотера на 20 %. |
|
Понос 4 ступени |
Первый эпизод: снизить дозы Таксотера и 5-ФУ на 20 % Второй эпизод: прекратить лечение |
|
Стоматит 3 ступени |
Первый эпизод: снизить 5-ФУ на 20 % Второй эпизод: исключить только 5-ФУ с всех следующих циклов. Третий эпизод: снизить дозу Таксотера на 20 %. |
|
Стоматит 4 ступени |
Первый эпизод: исключить только 5-ФУ с всех следующих циклов. Второй эпизод: снизить дозу Таксотера на 20 %. |
Коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила подано в
Инструкциях этих препаратов.
Всем больным, которые получают Таксотер необходимо регулярно и часто (1 раз на 3-4 дня) делать развернутый анализ крови. Следующая инфузия Таксотера разрешен при возобновлении количества нейтрофилов до уровня или выше чем 1500/мм3.
Больные с нарушением функции печени. С учётом фармакокинетических данных больным с повышенной активностью трансаминаз (активность АЛТ и /или АСТ большая за верхнюю границу нормы в 1, 5 раза) или щелочной фосфатазы (активность выше верхней границы нормы в 2, 5 раза) рекомендована доза Таксотера составляет 75 мг/м2. Больным с повышенным количеством билирубина и /или увеличенной активностью АЛТ и АСТ (> 3, 5 нормы) в объединении с повышением уровня щелочной фосфатазы в 6 раз и выше любые рекомендации касающиеся снижение дозы отсутствуют, и препарат можно использовать только по строгим показаниям.
В случае комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом при лечении аденокарциномы желудка, с базисного клинического исследования были исключены больные с АЛТ и /или АСТ, которые превышают верхнюю границу нормы в 1, 5 раза в объединении с повышением уровня щелочной фосфатазы, что превышает верхнюю границу нормы в 2, 5 раза, и повышенным уровнем билирубина. Рекомендации для таких больных касающиеся снижение дозы отсутствуют – доцетаксел назначают только по строгим показаниям.
Данные про дозировки Таксотера в комбинации с другими препаратами для больных с нарушением функции печени отсутствуют.
Дети. Результаты исследований касающихся эффективности и безопасности использования Таксотера в лечении детей не получены.
Пациенты пожилого возраста. Опираюсь на фармакокинетические сведения, можно утверждать, что для пациентов пожилого возраста не существует специальных инструкций для применения препарата.
В комбинации с капецитабином для пациентов, возрастом 60 лет и старше, рекомендуют снижение начальной дозы капецитабина до 75 % (смотрите инструкцию для медицинского использования капецитабина).
Приготовление раствора для инфузии
Рекомендации с техники безопасности. Таксотер, как все противоопухолевые средства, является потенциально токсическим веществом, поэтому необходимо придерживаться осторожности при приготовлении и применении раствора. При работе с Таксотером следует пользоваться медицинскими резиновыми перчатками. В случае попадания концентрата, полуготового или инфузионного раствора на кожу её следует немедленно и тщательно промыть водой с мылом. Если концентрат, полуготовый раствор или инфузионный раствор попал на слизистые оболочки, место поражения необходимо немедленно и тщательно промыть водой.
А) Приготовление полуготового раствора
1. Взять необходимое количество флаконов Таксотера (забезпечте 5-минутный период пребывание флаконов в условиях комнатной температуры, если флаконы зберигались в холодильнике).
С помощью шприца асептически отберите весь растворитель из флакона с растворителем, который содержится в одной упаковке с концентратом Таксотера.
3. Введите весь растворитель в флакон с концентратом Таксотера .
Вытащив шприц с иголкой из флакона, перемешивайте в течение 45 с полученную смесь растворителя и концентрата, переворачивая флакон.
НЕ ТРУСИТИ! Вы получили полуготовый раствор Таксотера.
5. Оставляют флакон с полуготовым раствором при комнатной температуре на 5 минут, после этого проверьте гомогенность и прозрачность раствора (наличие пене даже через 5 минут является нормой, поскольку в составе препарата содержится полисорбат 80).
Полуготовый раствор, который включает 10 мг/мл доцетаксела, необходимо использовать сразу после приготовления. Однако химико-физическое стабильность готового раствора подтверждается в течение 8 час при хранении при температуре от +2°С до +8°С или при комнатной температуре.
Б) Приготовление раствора для инфузий
Готовя инфузионный раствор, следует помнить, что в 1 мл полуготового раствора содержится 10 мг доцетаксела.
Набрать в шприц необходимое количество миллилитров полуготового раствора и ввести в флакон с 250 мл 0, 9 % натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Если необходима доза Таксотера превышает 200 мг, следует использовать больший объем жидкости для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела не была более высокой за 0, 74 мг/мл.
Перемешайте круговыми движениями содержимое флакона с раствором для инфузии.
Раствор Таксотера для инъекций должен быть использован в течение следующих 4 час и введенный путём инфузии, которая продолжается 1 час, в асептических условиях, при нормальном освещении помещение и комнатной температуре.
Если при огляди полуготового раствора или раствора для инфузии выявлено преципитаты (осадок или любые частицы (включение), вводить раствор не разрешен и его необходимо уничтожить.
Ликвидация отходов. Все материалы, которые использовались для разведения и введения препарата, следует уничтожить соответственно до стандартных процедур.
Побочное действие. Побочные реакции, вероятно или возможно связанные с назначением препарата Таксотер, наблюдали в:
∙ 1312 и 121 больного, которые применяли 100 мг/м2 и 75 мг/м2 препарата Таксотер как монотерапию;
∙ 258 больных, которые применяли Таксотер в комбинации с доксорубицином;
∙ 406 больных, которые применяли Таксотер в комбинации с цисплатином;
∙ 92 больных, которых лечили препаратом Таксотер в комбинации с трастузумабом;
∙ 255 больных, которые применяли Таксотер в комбинации с капецитабином;
∙ 332 больных, которые применяли Таксотер в комбинации с преднизоном или преднизолоном (значимое в клиническом отношении лечения в связи с побочными реакциями, представлено);
∙744 больных, которые применяли Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (значимое в клиническом отношении лечения в связи с побочными реакциями, представлено);
∙ 300 больных (221 больная в части исследования III фазы и 79 больных – в части исследования II фазы), которые применяли Таксотер в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (значимое в клиническом отношении лечения по поводу побочных реакций представлено).
Эти реакции описаны с учётом общих критериев токсичности по NCI (3 степень = 3С,
3-4 степень = 3-4С, 4 степень = 3С) и терминологии COSTART. Критерии частоты определены следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1 000, < 1/100), редко (> 1/10 000, < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000). Нежелательные реакции сгруппированы по частоте и представлены в порядке снижение их тяжести.
Наиболее частые побочные реакции препарата Таксотер: нейтропения (оборотная и некумулятивная; менее всего число клеток наблюдается в среднем на 7 день, средняя длительность тяжёлой нейтропении, то есть < 500 клеток /м3, становила 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, понос и астения. Тяжесть побочных реакций препарата Таксотер может усиливаться при назначении его в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами.
Побочные реакции (всех ступней), зарегистрированы при назначении его в комбинации с трастузумабом, развивались в ≥ 10 %. В сравнении с монотерапией, при назначении Таксотера в комбинации с трастузумабом тяжелые побочные реакции отмечались более часто
(40 % в сравнении с 31 %) и реакции 4 ступени (34 % в сравнении с 23 %).
Что касается комбинации с капецитабином, то наиболее часты реакции, связанные с лечением
(≥ 5 %) были зарегистрированы в исследовании III фазы у больных раком молочной железы, что не реагировали на лечения антрациклином (см. инструкцию капецитабина).
Доброкачественные и злокачественные опухоли (в том числе кисти и полипы)
В связи с применением доцетаксела в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами и /или радиотерапией были зарегистрированы крайне единичные случаи острой миелоидной лейкемии и синдрома миелодисплазии.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Зарегистрировано торможение костного мозга и другие гематологические побочные реакции.
Монотерапия препаратом Таксотер в дозе 100 мг/м2:
Очень часто: нейтропения (96, 6 %; 4С: 76, 4 %); анемия (90, 4 %; 3-4С: 8, 9 %); инфекции (20 %; 3-4С: 5, 7 %, в том числе сепсис и пневмония, смертельные в 1, 7 %); фебрильная нейтропения (11, 8 %).
Часто: тромбоцитопения (7, 8 %; 4С: 0, 2 %); инфекции 3-4С при числе нейтрофилов
< 500 клеток/м3 (4, 6 %); эпизоды кровотечений (2, 4 %).
Редко: эпизоды кровотечений при тромбоцитопении 3-4 С.
Монотерапия препаратом Таксотер 75 мг/м2:
Очень часто: нейтропения (89, 8 %; 4С: 54, 2 %); анемия (93, 3 %; 3-4С: 10, 8 %); инфекции
(10, 7 %; 3-4С: 5 %); тромбоцитопения (10 %; 4С: 1, 7 %).
Часто: фебрильная нейтропения (8, 3 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином:
Очень часто: нейтропения (99, 2 %; 4С: 91, 7 %); анемия (96, 1 %; 3-4С: 9, 4 %); инфекции
(35, 3 %; 3-4С: 7, 8 %); фебрильная нейтропения (34, 1 %); тромбоцитопения (28, 1 %; 4С: 0, 8%).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином:
Очень часто: нейтропения (91, 1 %; 4С: 51, 5 %); анемия (88, 6 %; 3-4С: 6, 9 %); высокая температура без инфекции (17, 2 %; 3-4С: 1, 2 %); тромбоцитопения (14, 9 %; 4С: 0, 5 %); инфекции (14, 3 %; 3-4С: 5, 7 %).
Часто: фебрильная нейтропения (4, 9 %).
Таксотер 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом:
Очень часто: нейтропения (3-4С: 32 %); фебрильная нейтропения (в т.ч. нейтропения с лихорадкой и с применением антибиотиков) или нейтропеночной сепсис (23%); назофарингит (15 %).
Гематологическая токсичность была более высокой у больных, которые применяли трастузумаб в комбинации с доцетакселом, в сравнении с монотерапией доцетакселом (32 % нейтропении 3-4С в сравнении с 22 %, соответственно до критериев NCI-CNC). Вероятно, этот показатель занижений, потому что монотерапия доцетакселом в дозе 100 мг/м2 вызывает нейтропению в 97 % больных, в 76 % наблюдается 4С (самый низкий уровень клеток крови). Фебрильная нейтропения/ нейтропеночной сепсис также встречаются чаще среди больных, которые применяли герцептин одновременно с доцетакселом (23 % в сравнении с 17 % больных, которые применяли монотерапию доцетакселом).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с капецитабином:
Очень часто: нейтропения (3-4С: 63 %); анемия (3-4С: 10 %).
Часто: тромбоцитопения (3-4С: 3 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном:
Очень часто: нейтропения (40, 9 %; 3-4С: 32 %); анемия (66, 5 %; 3-4С: 4, 9 %); инфекции (12 %; 3-4С: 3, 3 %).
Часто: тромбоцитопения (3, 4 %; 4С: 0, 6 %); фебрильная нейтропения (2, 7 %); эпистаксис (3 %, 3-4С: 0 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом:
Очень часто: анемия (91, 5 %; 3-4С: 4, 3 %); нейтропения (71, 4 %; 3-4С: 65, 5 %); высокая температура без инфекции (43, 1 %; 3-4С: 1, 2 %); тромбоцитопения (39, 4 %; 3-4С: 2, 0 %); инфекции (27%; 3-4С: 3, 2%); фебрильная нейтропения (24, 7%); нейтропенические инфекции (12, 1%).
Случаев смерти в результате сепсису не было.
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с цисплатиной и 5-фторурацилом:
Очень часто: анемия (96, 3 %; 3-4С: 20, 9 %); нейтропения (95, 3 %; 3-4С: 83, 2 %); высокая температура без инфекции (32, 0 %; 3-4С: 2, 3 %); тромбоцитопения (27, 9 %; 3-4С: 8, 8 %); фебрильная нейтропения (17, 2 %); инфекции (17 %; 3-4С: 11, 7 %);нейтропенические инфекции (13, 5%).
Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции наблюдались в 17, 2 % и 13, 5 % больных соответственно, и не в зависимости от использования Г-КСФ. Г-КСФ назначали как вторичную профилактику в 19, 3 % больных (10, 7 % циклов). Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались соответственно в 12, 1 % и 3, 4 % больных, которые применяли Г-КСФ, а также в 15, 6 % и 12, 9 % больных без профилактического Г-КСФ.
Иммунная система
Реакции повышенной чувствительности развивались, как правило, через несколько минут после начала инфузии доцетаксела и были, как правило, легкого или среднего степеней тяжести. Наиболее частыми зарегистрированными симптомами были гиперемия, высыпание, в т.ч. без зуда, ощущение сдавления в груди, боли в спине, одышка, лекарственная лихорадка или озноб.
Тяжелые реакции протекали с гипотензией или бронхоспазмом, или генерализованным высыпанием/эритемою.
Монотерапия препаратом Таксотер в дозе 100 мг/м2: очень часто (25, 9 %; 3-4С: 5, 3 %).
Монотерапия препаратом Таксотер 75 мг/м2: часто (2, 5 %, не тяжелые).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином: часто (4, 7 %; 3-4С: 1, 2 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином: очень часто (10, 6 %; 3-4С: 2, 5 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном: часто (6, 9 %; 3-4С:
0, 6 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом: очень часто (10, 5 %; 3-4С: 1, 1 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом: очень часто (11, 0 %; 3-4С: 1, 7 %).
Зарегистрировано несколько случаев анафилактического шока, иногда фатального.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Наблюдали оборотные кожные реакции, как правило, легкого и среднего степеней тяжести. Реакции протекали в виде высыпаний, в т.ч. и местного, в основном, на ногах и руках
(в т.ч. тяжёлая форма синдрома "руки-ноги", а также на предплечьях, лице, груди, часто с зудом. Обычно, высыпания возникали в течение 1 недели после инфузии доцетаксела. Тяжелые симптомы регистрировались реже: высыпание с последующей десквамацией, что в единичных случаях вынуждали перервать или отменить лечения доцетакселом. Тяжелые смены ногтевых пластинок, характеризовались гипо- или гиперпигментациею, иногда с болями и онихолизисом. В очень редких случаях, в связи с доцетакселом отмечали кожный красная волчанка и буллезные высыпания, такие как мультиформная эритема, синдром Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. В некоторых случаях развития этих эффектов могут способствовать другие факторы.
Монотерапия препаратом Таксотер в дозе 100 мг/м2:
Очень часто: алопеция (79 %); кожные реакции (56, 6 %; 3-4С: 5, 9 %); смены ногтей (27, 9 %; тяжелые: 2, 6 %).
Очень редко: один случай необоротной алопеции в конце исследования.
73% кожных реакций были оборотными в течение 21 дня.
Монотерапия препаратом Таксотер 75 мг/м2:
Очень часто: алопеция (38 %); кожные реакции (15, 7 %; 3-4С: 0, 8 %)
Часто: смены ногтей (9, 9 %; тяжелые: 0, 8 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином:
Очень часто: алопеция (94, 6 %); смены ногтей (20, 2 %; тяжелые: 0, 4 %); кожные реакции (13, 6 %, не тяжелые).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином:
Очень часто: алопеция (73, 6 %); смены ногтей (13, 3 %; тяжелые: 0, 7 %); кожные реакции (11, 1 %, 3-4С: 0, 2 %).
Таксотер 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом:
Очень часто: алопеция (67 %); эритема (23 %); высыпания (24 %); смены ногтей (17 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с капецитабином:
Очень часто: синдром руки-ноги (63 %; 3-4С: 24 %); алопеция (41 %; 3-4С: 6 %); смены ногтей (14%; 3-4С: 2 %).
Часто: дерматит (8%); эритематозна высыпания (8 %; 3-4С: < 1 %); обесцвечивания ногтей (6 %); онихолизис (5 %; 3-4С: 1 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном:
Очень часто: алопеция (65, 1 %); смены ногтей (28, 3 %; не тяжелые).
Часто: высыпание/десквамация (3, 3 %; 3-4С: 0, 3 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом:
Очень часто: алопеция (97, 7 %); токсическое действие на кожу (18, 4 %; 3-4С: 0, 7 %); смены ногтей (18, 4 %; 3-4С: 0, 4 %).
При среднем времени дальнейшего наблюдение, что равна 55 месяцам, алопеция наблюдалась в 22 с 687 больных, которые имели алопецию на конец терапии.
Часто: высыпание/десквамация (3, 3 %; 3-4С: 0, 3 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с цисплатиной и 5-фторурацилом:
Очень часто: алопеция (68, 7 %; 3-4С: 4, 0 %).
Часто: высыпание/зуд (9, 3 %; 3-4С: 0, 7 %); смены ногтей (9, 3 %; 3-4С: 0, 7 %); десквамация кожи: (2, 0 %; 3-4С: 0 %).
Задержка жидкости
Задержка жидкости проявлялась в виде периферических отёков и реже в виде плеврального выпота, перикардиального выпота, асциту и увеличение веса тела. Периферические отеки, как правило, начинаются на нижних конечностях, могут принимать генерализованную форму с увеличением веса тела до 3 кг и более. Задержка жидкости носить кумулятивный характер по частоте и тяжестью.
Монотерапия препаратом Таксотер в дозе 100 мг/м2:
Очень часто: (64, 1 %; тяжёлая 6, 5 %). Средняя кумулятивная доза, полученная до приостановки лечения была > 1 000 мг/м2, среднее время до решения задержки жидкости был 16, 4 недели
(0-42 недели). У больных с премедикацией развитие средней и тяжёлой форм задержки жидкости замедленный (средняя кумулятивная доза: 818, 9 мг/м2) в сравнении с больными без премедикации (средняя кумулятивная доза: 489, 7 мг/м2). Однако у некоторых больных задержка жидкости наблюдалась уже в период первых курсов терапии.
Монотерапия препаратом Таксотер 75 мг/м2: очень часто (24, 8 %, тяжёлая: 0, 8 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином: очень часто (35, 7 %; тяжёлая: 1, 2 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с цисплатиной: очень часто (25, 9 %; тяжёлая: 0, 7 %).
Таксотер 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом: очень часто: периферические отеки
(40 %); лимфатический отек (11 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном: очень часто алопеция (24, 4 %; тяжёлая: 0, 6 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом: очень часто: периферические отеки (26, 7 %; 3-4С: 0, 4 %).
Нечасто: лимфатический отек (0, 3 %; 3-4С: 0 %).
С 112 больных с периферическими отеками в конце химиотерапии периферические отеки остались в 18 больных при среднем времени дальнейшего наблюдение, что равна 55 месяцам.
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом: очень часто (18, 7 %; тяжёлая/ жизнезагрожуюча: 1, 0 %).
Задержка жидкости не сопровождались эпизодами острой олигурий и гипотензии. В единичных случаях отмечали дегидрацию и отек лёгких.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Монотерапия препаратом Таксотер в дозе 100 мг/м2:
Очень часто: стоматит (41, 8 %; 3-4С: 5, 3 %); понос (40, 6 %; 3-4С: 4 %); тошнота (40, 5 %; 3-4С: 4 %); рвота (24, 5 %; 3-4С: 3 %).
Часто: смена вкусового восприятие (10, 1 %, тяжёлая: 0, 07 %); запор (9, 8 %; тяжелый: 0, 2 %); боли в животе (7, 3 %; тяжелые: 1 %); желудочно-кишечное кровотечение (1, 4 %; тяжёлая: 0, 3 %).
Редко: эзофагит (1 %; тяжелый 0, 4 %).
Монотерапия препаратом Таксотер 75 мг/м2:
Очень часто: тошнота (28, 9 %; 3-4С: 3, 3 %); стоматит (24, 8 %; 3-4С: 1, 7 %); рвота (16, 5 %; 3-4С: 0, 8 %); понос (11, 6 %; 3-4С: 1, 7 %).
Часто: запор (6, 6 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином:
Очень часто: тошнота (64 %; 3-4С: 5 %); стоматит (58, 1 %; 3-4С: 7, 8 %); понос (45, 7 %; 3-4С: 6, 2 %); рвота (45 %; 3-4С: 5 %); запор (14, 3 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином:
Очень часто: тошнота (69 %; 3-4С: 9, 6 %); рвота (53, 4 %; 3-4С: 7, 6 %); понос (41, 1 %;
3-4С: 6, 4 %); стоматит (23, 4 %; 3-4С: 2 %).
Часто: запор (9, 4 %).
Таксотер 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом:
Очень часто: тошнота (43 %); понос (43 %); рвота (29 %); запор (27 %); стоматит (20 %); диспепсия (14 %); боли в животе (12 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с капецитабином:
Очень часто: стоматит (67 %; 3-4С: 18 %); понос (64 %; 3-4С: 14 %); тошнота (43 %; 3-4С:
6 %); рвота (33 %; 3-4С: 4 %); нарушение вкусового восприятие (15 %; 3-4С: < 1 %); запор (14 %; 3-4С: 1 %); боли в животе (14 %; 3-4С: 2 %); диспепсия (12 %).
Часто: боли в верхних отделах живота (9 %); сухость во рту (5 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном:
Очень часто: тошнота (35, 5 %; 3-4С: 2, 4 %); понос (24, 1 %; 3-4С: 1, 2 %); стоматит/фарингит (17, 8 %; 3-4С: 0, 9 %); нарушение вкусового восприятие (17, 5 %; 3-4С: 0 %); рвота
(13, 3 %; 3-4С: 1, 2 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом:
Очень часто: тошнота (80, 4 %; 3-4С: 5, 1 %); стоматит (69, 1 %; 3-4С: 7, 1 %); рвота (42, 6 %; 3-4С: 4, 3 %); понос (30, 9 %; 3-4С: 3, 2 %); нарушение вкусового восприятие (27, 4 %; 3-4С: 0, 7 %); запор (22, 6 %; 3-4С: 0, 4 %).
Часто: боли в животе (7, 3 %; 3-4С: 0, 5 %).
Нечасто: колит/энтерит/прорыв толстой кишки (0, 5 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом:
Очень часто: понос (75, 3 %; 3-4С: 19, 7 %); тошнота (73, 3 %; 3-4С: 16, 0 %); стоматит (62, 7 %; 3-4С: 23, 7 %); рвота (62, 3 %; 3-4С: 14, 3 %).
Часто: запор (9, 7 %; 3-4С: 1, 0 %); боли в желудке или кишечнике/спазмы (8, 3 %; 3-4С: 1, 0 %); эзофагит/дисфагия/одинофагия (8, 0 %; 3-4С: 0, 7 %).
Зарегистрировано единичные случаи развития дегидрации в результате гастроинтестинальных симптомов, гастроинтестинальная перфорация, ишемический колит, колит и нейтропеночной энтероколит. Зарегистрировано единичные случаи непроходимости кишечника и заворота кишечника.
Нарушения со стороны нервной системы
В случае тяжёлой периферической нейротоксичности нужно снизить дозу.
До признаков нарушение нервной чувствительности легкого и среднего ступней тяжести относится парестезия, дизестезия, боли, в т.ч. жгучими. Нарушения нейромоторики выражается в слабости.
Монотерапия препаратом Таксотер в дозе 100 мг/м2:
Очень часто: нейросенсорные нарушения (50 %; 3С: 4, 1 %); нейромоторные нарушения (13, 8 %; 3-4С: 4 %).
Оборотность изменений отмечали в 35, 5 % больных с нейротоксичностью, что развилась после монотерапии Таксотером в дозе 100 мг/м2. Реакции исчезали без каких-либо вмешательств в течение 3 месяцев.
Монотерапия препаратом Таксотер 75 мг/м2:
Очень часто: нейросенсорные нарушения (24 %; 3С: 0, 8 %).
Часто: нейромоторные нарушения (9, 9 %; 3-4С: 2, 5 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином:
Очень часто: нейросенсорные нарушения (30, 2 %; 3С: 0, 4 %).
Часто: нейромоторные нарушения (2, 3 %; 3-4С: 0, 4 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином:
Очень часто: нейросенсорные нарушения (40, 4%; 3С: 3, 7%); нейромоторные нарушения (12, 8%; 3-4С: 2 %).
Таксотер 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом:
Очень часто: парестезия (32 %); головная боль (21 %); дисгезия (14 %); гипоэстезия (11 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с капецитабином:
Очень часто: парестезия (11 %; 3-4С: < 1 %).
Часто: головокружение (9 %); головная боль (7 %; 3-4С: <1 %); периферическая невропатия
(5 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном:
Очень часто: нейросенсорные нарушения (27, 4 %; 3-4С: 1, 2 %).
Часто: нейромоторные нарушения (3, 9 %; 3-4С: 0 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом:
Очень часто: нейросенсорные нарушения (23, 8 %; 3-4С: 0 %).
Часто: нейромоторные нарушения (2, 8 %; 3-4С: 0 %); нейрокортикальни нарушение (2, 8 %; 3-4С: 0, 3 %); нейроцеребральные нарушения (1, 1 %; 3-4С: 0, 1 %).
Нечасто: обморок (0, 5 %; 3-4С: 0 %).
С 73 больных с нарушениями нервной чувствительности в конце химиотерапии в 9 больных остались нарушение нервной чувствительности при среднем времени дальнейшего наблюдение, продолжительностью в 55 месяцев.
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с цисплатиной и 5-фторурацилом:
Очень часто: нейросенсорные нарушения (37, 7 %; 3-4С: 8, 7 %).
Часто: головокружение (8, 7 %; 3-4С: 2, 3 %); нейромоторные нарушения (6, 3 %; 3-4С: 1, 3 %).
В редких случаях при лечении доцетакселом наблюдали конвульсии или временное потерю сознания. Эти реакции иногда возникали в период инфузии.
Нарушения со стороны сердца
Монотерапия препаратом Таксотер в дозе 100 мг/м2:
Часто: нарушение сердечного ритма (4, 1 %; 3-4С: 0, 7 %); гипотензия (3, 8 %); гипертензия (2, 4 %).
Нечасто: сердечная недостаточность (0, 5 %).
Монотерапия препаратом Таксотер 75 мг/м2:
Часто: нарушение ритма сердца (2, 5 %, не тяжелые); гипотензия (1, 7 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином:
Часто: сердечная недостаточность (2, 3 %); нарушение ритма сердца (1, 2 %; не тяжелые).
Нечасто: гипотензия (0, 4 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином:
Часто: гипотензия (3, 7 %; 3-4С: 0, 7 %); нарушение ритма сердца (2, 5 %; 3-4С: 0, 7 %).
Нечасто: сердечная недостаточность (0, 5 %).
Таксотер 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом:
У 2, 2% больных, которые применяли Таксотер одновременно с трастузумабом, были зарегистрированы симптомы сердечной недостаточности, в то время как при монотерапии Таксотером вЂ" в ни одного больного. В гилци лечения Таксотер + трастузумаб 64 % больных применяли усредненную адъювантное терапию антрациклином, а в гилци лечения, где назначали доцетаксел, 55 % больных.
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с капецитабином:
Очень редко: отек нижних конечностей (14 %; 3-4С: 1 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном:
Редко: снижение функции левого желудочка сердца (3, 9 %; 3-4С: 0, 3 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом:
Очень часто: вазодилатация (20, 3 %; 3-4С: 0, 9 %).
Часто: сердечная недостаточность (3, 9 %; 3-4С: 0, 1 %); гипотензия (1, 5 %; 3-4С: 0 %).
Имеются также сообщения про застойную сердечную недостаточность (1, 6%). В каждом отделении лечения по одном пациенту померли вследствие сердечной недостаточности.
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с цисплатиной и 5-фторурацилом:
Часто: нарушение сердечного ритма (1, 7 %; 3-4С: 1, 0 %);
Зарегистрировано единичные случаи инфаркта миокарда.
Нарушения со стороны сосудистой системы
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом:
Нечасто: флебит (0, 7 %; 3-4С: 0 %).
В единичных случаях наблюдали венозную тромбоэмболию.
Нарушения со стороны печени и желчных путей
Монотерапия препаратом Таксотер в дозе 100 мг/м2:
Часто: повышение уровня билирубина (3-4С: < 5%); повышение уровня щелочной фосфатазы
(< 4 %); повышение уровня АСТ 3-4С (< 3 %); повышение уровня АЛТ 3-4С (< 2 %).
Монотерапия препаратом Таксотер 75 мг/м2:
Часто: повышение уровня билирубина (3-4С: < 2 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином:
Часто: повышение уровня билирубина (3-4С: < 2, 5 %); повышение уровня щелочной фосфатазы
3-4С (< 2, 5 %).
Нечасто: повышение уровня АСТ 3-4С (< 1 %); повышение уровня АЛТ 3-4С (< 1 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином:
Часто: повышение уровня билирубина (3-4С: 2, 1 %); повышение уровня АЛТ (3-4С: 1, 3 %).
Нечасто: повышение уровня АСТ 3-4С (0, 5 %); повышение уровня щелочной фосфатазы 3-4С
(0, 3 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с капецитабином:
Часто: гипербилирубинемия (3-4С: 9 %);
Известны единичные случаи гепатита, иногда фатального, в основном, у больных с раньше существующим заболеваниям печени.
Нарушения метаболизма и питание
Монотерапия препаратом Таксотер в дозе 100 мг/м2:
Часто: анорексия (16, 8 %).
Монотерапия препаратом Таксотер 75 мг/м2:
Часто: анорексия (19 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином:
Часто: анорексия (8, 5 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином:
Часто: анорексия (28, 8 %).
Таксотер 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом:
Очень часто: анорексия (22 %); увеличение веса тела (15 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с капецитабином:
Очень часто: анорексия (12 %; 3-4С: 1 %); снижение аппетита (10 %).
Часто: дегидрация (8 %; 3-4С: 2 %); снижение веса тела (6 %).
Таксотер 75 мг/ м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном:
Часто: анорексия (12, 7 %; 3-4С: 0, 6 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом:
Очень часто: анорексия (19, 9 %; 3-4С: 2, 2 %); снижение или увеличение веса тела (15, 2 %;
3-4С: 0, 3 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом:
Очень часто: анорексия (47, 0 %; 3-4С: 11, 7 %).
Нарушения со стороны органа зрения
Известны единичные случаи проходящих нарушений зрения (вспышки, мерцание света, скотома), для которых типично появление в период инфузии или в связи с реакциями повышенной чувствительности. Реакции были оборотными после приостановки инфузии.
Редко наблюдаются случаи слезотечении с или без конъюнктивиту, очень редко – обструкция носослезового канала как результат сильной слезотечении у пациентов.
Таксотер 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом:
Очень часто: усиленное слезотечение (21 %); конъюнктивит (12 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с капецитабином:
Очень часто: усиленное слезотечение (12 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном:
Часто: усиленное слезовыделение (9, 3 %; 3-4С: 0, 6 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом:
Часто: нарушение слезотечении (9, 8 %; 3-4С: 0, 1 %); конъюнктивит (4, 6 %; 3-4С: 0, 3 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фтороурацилом:
Очень часто: усиленное слезовыделение (8, 3 %; 3-4С: 0 %).
Нарушения со стороны уха и лабиринту
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом:
Часто: нарушение слуха (5, 0 %; 3-4С: 0 %).
Известны единичные случаи ототоксичности, нарушений слуха и/или потери слуха.
Психиатрические нарушения
Таксотер 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом:
Очень часто: бессонница (11 %).
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата
Монотерапия препаратом Таксотер в дозе 100 мг/м2:
Очень часто: миалгия (20 %, тяжёлая: 1, 4 %).
Часто: артралгия (8, 6 %).
Монотерапия препаратом Таксотер 75 мг/м2:
Часто: миалгия (5, 8 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином:
Часто: миалгия (8, 5 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином:
Очень часто: миалгия (13, 8 %; тяжёлая: 0, 5 %).
Таксотер 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом:
Очень часто: миалгия (27 %); артралгия (27 %); боли в конечностях (16 %); боли в костях (14 %); боли в спине (10 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с капецитабином:
Очень часто: миалгия (14 %; 3-4С: 2 %); артралгия (11 %; 3-4С: 1 %).
Часто: боли в спине (7 %; 3-4С: 1 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном:
Часто: артралгия (3, 0 %; 3-4С: 0, 3 %); миалгия (6, 9 %; 3-4С: 0, 3 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом:
Очень часто: миалгия (22, 8 %; 3-4С: 0, 8 %); артралгия (15, 1 %; 3-4С: 0, 4 %).
Нарушения со стороны дыхательной функции, органов грудной клетки и медиастинальных органов
Монотерапия препаратом Таксотер в дозе 100 мг/м2:
Очень часто: одышка (16, 1 %, тяжёлая: 2, 7 %).
Таксотер 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом:
Очень часто: носовое кровотечение (18 %); фаринголарингеальная боль (16 %); одышка (14 %); кашель (13 %); ринорея (12 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с капецитабином:
Очень часто: воспаление гортани (11 %; 3-4С: 2 %).
Часто: одышка (7 %; 3-4С: 1 %); кашель (6 %; 3-4С: < 1 %); носовое кровотечение (5 %;
3-4С: < 1 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном:
Часто: одышка (4, 5 %; 3-4С: 0, 6 %); кашель (1, 2 %; 3-4С: 0 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом:
Часто: кашель (3, 1 %; 3-4С: 0 %).
В единичных случаях наблюдались острый респираторный дистресс - синдром, интерстициальная пневмония и фиброз лёгких. Описанные единичные случаи радиационного пневмонита у больных, которые одновременно применяли радиотерапию.
Нарушения со стороны репродуктивной системы
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом:
Очень часто: аменорея (57, 6 %).
С 233 больных с аменореей в конце химиотерапии в 133 больных аменорея долговременная и в период дальнейшего наблюдение в течение 55 месяцев.
Нарушения общего характера и в месте введения препарата
Реакции в месте введения инфузии, как правило, носили легкое форму и выявили гиперпигментациею, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или экстравазацией или отёком вен.
Монотерапия препаратом Таксотер в дозе 100 мг/м2:
Очень часто: астения (62, 6 %, тяжёлая: 11, 2 %); боли (16, 5 %).
Часто: реакции в месте инфузии (5, 6 %); боли в груди (4, 5 %; тяжелые: 0, 4 %) без сердечного или дыхательного компонента.
Монотерапия препаратом Таксотер 75 мг/м2:
Очень часто: астения (48, 8 %; тяжёлая: 12, 4 %); боли (10, 7 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином:
Очень часто: астения (54, 7 %; тяжёлая: 8, 1 %); боли (17, 1 %).
Часто: реакции в месте инфузии (3, 1 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином:
Очень часто: астения (51, 5 %; тяжёлая: 9, 9 %).
Часто: реакции на месте инфузии (6, 2 %); боли (5, 4 %).
Таксотер 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом:
Очень часто: астения (45 %); гипертермия (29 %); утомление (24 %); воспаление слизистой оболочки (23 %); боли (12 %); грипоподобное заболевания (12 %); боли в груди (11 %); озноб (11 %).
Часто: летаргия (7 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с капецитабином:
Очень часто: астения (23 %; 3-4С: 3 %); гипертермия (21 %; 3-4С: 1 %); утомление (21 %;
3-4С: 4 %); слабость (13 %; 3-4С: 1 %).
Часто: боли в конечностях (9 %; 3-4С: < 1 %); летаргия (6 %); боли (6 %); кандидиаз ротовой полости (6 %; 3-4С: < 1 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном:
Очень часто: утомление (42, 8 %; 3-4С: 3, 9 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом:
Очень часто: астения (79, 2 %; 3-4С: 11 %).
Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с цисплатиной и 5-фторурацилом:
Очень часто: летаргия (57, 7 %; 3-4С: 19, 0 %).
У редких случаях отмечали дерматит, что напоминает послерадиационный (radiation recall phenomena).
Повреждения, отравления и осложнения, обусловлены ошибками в процедуре
Таксотер 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом:
Очень часто: токсические смены ногтей (11 %).
Противопоказания. Таксотер противопоказан больным, у которых в анамнезе является тяжелые реакции гиперчувствительности на введение доцетаксела или полисорбата 80; больным с показателем количества нейтрофилов менее чем 1500/мм3; беременным и женщинам, которые кормят грудью; больным с выраженным нарушением функции печени. Противопоказания для остальных лекарственных средств следует брать во внимание при комбинации с Таксотером.
Передозировка. Описано только несколько случаев передозировки Таксотера. В случае передозировки следует госпитализировать больного в специализоване отделение и тщательно контролировать его жизненно важные функции. Следует как можно быстрее назначить пациенту
Г-КСФ, а также необходимо симптоматическое лечение. Антидот доцетаксела не известен. Основные предвиденные определения передозировка – торможение функции костного мозга, периферическая нейропатия и воспаление слизистых оболочек. При передозировке возможно усиление побочных реакций.
Особенности использования.
В случае рака молочной железы и немелкоклеточного рака лёгких, премедикация, что заключается в применении орального глюкокортикостероидного гормона, например, дексаметазона по 16 мг в сутки (то есть по 8 мг дважды на сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до использования доцетаксела (если нет противопоказаний), может снизить частоту и тяжесть задержки жидкости, а также выраженность реакций повышенной чувствительности. В случае рака простаты премедикация состоит из перорального дексаметазона в дозах по 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до инфузии доцетаксела.
Гематология
Нейтропения является наиболее частой побочным реакцией доцетаксела. Число нейтрофилов достигает самого низкого уровня в среднем на 7 день, а у больных, которые предварительно интенсивно лечились – даже раньше. Частий контроль полной картины крови следует проводить всем больным, которые получают доцетаксел. Лечение доцетакселом можно регенерировать, когда число нейтрофилов равна или превысит 1500 /мм3.
В случае тяжёлой нейтропении (< 500 /мм3 в течение 7 и более дней) в период курса терапии доцетакселом, в следующие курсы лечения рекомендуется снизить дозу, или использовать соответствующее симптоматическое лечение.
В случае лечения больных комбинацией доцетаксела с цисплатином и 5-фторурацилом
(5-ФУ), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если больные применяли Г-КСФ с профилактической целью. Больным, которые получают 5-ФУ, следует проводить профилактику с помощью Г-КСФ для снижения риска развития усложненной нейтропении (фебрильная нейтропения, пролонгирована нейтропения или нейтропеническая инфекция). Следует проводить строгий мониторинг больных, которые находятся на лечении 5-ФУ.
Реакции повышенной чувствительности
Больные подлежат строгом присмотра по поводу реакций повышенной чувствительности, особенно в период первой и другой инфузий. Реакции повышенной чувствительности могут возникнуть в первые минуты инфузии доцетаксела. Поэтому все средства, необходимые для лечения гипотензии и бронхоспазма, должны быть наготове. В случае развития реакции повышенной чувствительности, такие легкие симптомы, как гиперемия или местные кожные реакции не нуждаются отмену лечения. В этом случае как тяжелые реакции, например, выраженная гипотензия, бронхоспазм, или генерализованный высыпание/эритема требуют немедленной приостановки введения доцетаксела и использования соответственного лечения. Нельзя снова поддавать лечению доцетакселом больных, у которых мала место тяжёлая реакция повышенной чувствительности.
Кожные реакции
Местные кожные реакции на конечностях (ладони и подошвы стоп) с отеком и с дальнейшей десквамацией подлежат присмотра. Зарегистрировано тяжелые симптомы, например, высыпание с дальнейшей десквамацией, которые вызвали прерывания или отмену лечения доцетакселом.
Задержка жидкости
Больные с тяжелой формой задержки жидкости, например, плевральный выпот, перикардиальный выпот и асцит подлежат тщательному мониторингу.
Больные с печеночной недостаточностью
Среди пациентов, которые применяли 100 мг/м2 доцетаксела как монотерапию, и имели уровни трансаминаз, что в 1, 5 раза превышали верхнюю границу нормы (ВМН), в соединении с уровнем щелочной фосфатазы, что в 2, 5 раза перевершував ВМН, существует повышенный риск возникновения тяжелых побочных реакций, таких как фатальные интоксикации, включая случаи сепсису и желудочно-кишечных кровотечений, фебрильной нейтропении, инфекций, тромбоцитопении, стоматита и астении.
Поэтому рекомендована доза доцетаксела для таких больных с повышенным уровнем показателей функции печени (ПФП) составляет 75 мг/м2. ПФП следует измерять до начала лечения и перед каждым очередным циклом.
Больным с повышенным количеством билирубина и /или увеличенной активностью трансаминаз
(> 3, 5 ВМН) в объединении с повышением уровня щелочной фосфатазы в 6 раз и выше любые рекомендации касающиеся снижение дозы отсутствуют, и препарат можно использовать только по строгим показаниям.
Комбинация с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка: с базисного клинического исследования были исключены больные с показателями АЛТ и АСТ в 1, 5 раза выше ВМН, показателями щелочной фосфатазы, что в 2, 5 раза превышают ВМН, и повышенным уровнем билирубина. Для таких больных любые рекомендации касающиеся снижение дозы отсутствуют, и препарат можно использовать только по строгим показаниям. Данные про дозировки Таксотера в комбинации с другими препаратами для больных с нарушением функции печени отсутствуют.
Больные с почечной недостаточностью
Данных про лечения доцетакселом больных с тяжелым нарушением функции почек нет.
Нервная система
При развитии тяжёлой периферической нейротоксичности необходимо снизить дозу.
Сердечная токсичность
Сердечная недостаточность наблюдается у больных, которые применяют Таксотер в комбинации с трастузумабом, особенно после химиотерапии, что включала антрациклин (доксорубицин или эпирубицин). Недостаточность может носить средний или тяжелый степень тяжести и приводить к летального результата.
При планировании лечения Таксотером в комбинации с трастузумабом, необходимо проводить предшествующее обследование выходного состояния сердечной деятельности. В дальнейшем необходимо проводить мониторинг функции сердца (например, каждые 3 месяца) с целью определения больных, склонных к нарушение сердечной деятельности. Подробици подано в инструкции трастузумаба.
Другие
Во время всего периода лечения и после него, в течение не менее 3 месяцев, необходима контрацепция.
Дополнительные предостережения в случае адъювантной терапии рака молочной железы
Усложненная нейтропения
В случае усложненной нейтропении (пролонгирована нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания) может понадобиться использования гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и снижение дозы доцетаксела.
Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта
Такие симптомы, как ранние боли в животе и болезненность, высокая температура, понос, в том числе и без нейтропении, могут быть ранними проявлениями тяжёлой желудочно-кишечной токсичности. При возникновении этих симптомов пациенты подлежат обследованию и немедленному лечению.
Застойная сердечная недостаточность
Во время лечения и в следующем после него периоде необходимый наблюдение за больными с симптомами застойной сердечной недостаточности.
Лейкемия
Вероятность развития острой миелоидной лейкемии у женщин, которые применяют Таксотер, доксорубицин и циклофосфамид сравнена с вероятностью, что наблюдается при остальных режимах, которые содержат антрациклин/циклофосфамид.
Больные с наличием 4+ узлов
В ходе промежуточного анализа сравнения пользы и вреда режиму ТДЦ для больных с 4 и более узлами не было установлен.
Пожилой возраст
Данные про использования комбинации Таксотера в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом для больных, старше 70 лет отсутствуют.
Среди 333 больных с раком простаты, которые применяли лечения препаратом Таксотер каждые 3 недели, 209 человек были возрастом 65 лет и старше, а 68 человек были старше 75 лет. Частота развития изменений в ногтях среди больных, которые применяли Таксотер, на 10 и более процентов выше в возрасте 65 лет и старше, чем у более молодому возрасте. Частота связанных с лечением случаев лихорадки, поноса, анорексии и периферических отёков на 10 и более процентов выше среди больных возрастом 75 лет и более, чем у тех, кто младше 65 лет.
Среди 300 больных с аденокарциномою желудка (221 человек в части клинического исследования III фазы и 79 человек – в части исследования II фазы), которые получали Таксотер в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом, 74 были возрастом 65 лет и старше и 4 больных были возрастом от 75 лет. Частота развития серьёзных побочных реакций была более высокой среди больных старшего возраста. Частота следующих побочных реакций (всех ступней): летаргия, стоматит, нейтропенические инфекции развивались на ≥ 10 % чаще среди 65-ричних и более пожилых больных в сравнении с более молодыми больными.
В случае использования 5-фторурацила следует обеспечить тщательное наблюдение за больными пожилого возраста.
Беременность и лактация
Данных про использования доцетаксела беременными женщинами нет. Было показано, что доцетаксел имеет эмбриотоксическое и фетотоксическое действие на кроликов и крыс и снижает фертильность у крыс. Подобно другим цитотоксичным препаратам, доцетаксел может причинить вред плоду при назначении его беременным женщинам. Поэтому доцетаксел не подлежит назначению в период беременности. Женщинам детородного возраста, которые применяют доцетаксел, следует рекомендовать предотвращать беременности, а в случае её возникновения немедленно поставить в известность про это ликуючого врача.
Доцетаксел является липофильным веществом, однако не известно, или проникает он в грудное молоко. Из-за возможного развития побочных реакций у младенцев, следует прекратить кормление грудью в период лечения доцетакселом.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Мало вероятно, что доцетаксел влияет на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. В клинических исследованиях взаимодействие Таксотера с другими препаратами не изучалась. Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может изменяться при одновременном применении препаратов, которые подавляют цитохром Р450-3A или метаболизируются под влиянием этого фермента, таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим нужно придерживаться осторожности при одновременном назначении этих препаратов, учитывая потенциальную возможность выраженной взаимодействий.
Клиренс доцетаксела в комбинации с цисплатином или карбоплатином не отличаются от такого при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина, применяемое в течение короткого курса после инфузии Таксотера, не отличается от такого при применении цисплатина в монотерапии.
Доцетаксел сильно (> 95 %) связывается с протеинами. Хотя возможна взаимодействие доцетаксела in vivo с одновременно назначенными препаратами формально не исследовалось, взаимодействий in vitro с препаратами, которые сильно связываются с протеинами, такими как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не имели негативного влияния на связывание доцетаксела с протеинами. Кроме того, дексаметазон не влиял на связывание с протеинами доцетаксела. Доцетаксел не влиял на связывание дигитоксину.
При применении комбинации доксорубицина и доцетаксела клиренс доцетаксела увеличивался. Ограничение сведения, получены в одном неконтролированном исследовании, давали возможность допустить взаимодействий между доцетакселом и карбоплатином. При комбинации с доцетакселом клиренс карбоплатину был приблизительно на 50 % большим за величины, про которые раньше сообщали касающиеся монотерапии карбоплатином.
При назначении в комбинации доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и плазменный уровень доксорубицинолу (метаболит доксорубицина). Фармакокинетические параметры доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при одновременном назначении.
Клиническое исследования I фазы, в ходе которого изучали взаимни эффекты на фармакокинетику капецитабина и доцетаксела, показало отсутствие влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Сmах и АUС) и отсутствие влияния доцетаксела на фармакокинетику важного метаболита капецитабина 5'-ДФУР.
Клиренс доцетаксела при применении в комбинации с цисплатиной видповидав клиренса при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатини, введенной вскоре после инфузии препарата Таксотер, не отличается от профилю, что наблюдается за цисплатиновой монотерапии.
Комбинированное назначение доцетаксела, цисплатини и 5-фторурацила 12 больным с значительными опухолями не влияло на фармакокинетику ни одного с их препаратов.
Действие преднизону на фармакокинетику доцетаксела, назначенного вместе с стандартной премедикацией дексаметазоном, изучали на 42 пациентах. Впливу преднизону на фармакокинетику доцетаксела не выявлено.
Фармакокинетику доцетаксела в присутствии преднизону изучали в исследовании на больных с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется с помощью СУР3А4; известно, что преднизон индуцирует СУР3А4. Статистически значимых эффектов преднизону на фармакокинетику доцетаксела не наблюдалось.
Условия и сроки хранения. Хранить при температуре от +2°С до +25°С в месте, недоступном для детей.
Особенные условия хранения: сохранять в оригинальной упаковке для защиты от света.
Срок годности Таксотера 20 мг – 24 месяца.
Срок годности Таксотера 80 мг – 36 месяцев.
Похожие статьи
