Плавикс
Плавикс (Plavix)
международное и химическое название: clopidogrel;
Основные физико-химические свойства: розовые, круглые, слегка выпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с гравированием "75" на одной стороне и "1171" - на другой;
Состав. 1 таблетка содержит 75 мг клопидогреля гидросульфата в виде основы;
другие составляющие: манитол, целлюлоза микрокристаллическая 90 мкм, макрогол 6000, гидроксипропилцеллюлоза низко замещенная, масло касторовое гидрогенизированное, Опадры 32К14834 (лактоза, гипромелоза, титана диоксид, триацетин, железа оксид красный), воск Карнауба.
Форма выпуска лекарства. Таблетки, покрытые оболочкой.
Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Код АТС B01A C04.
Действие лекарства. Фармакодинамика. Клопидогрель селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором на поверхности тромбоциту и следующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ, и, таким образом, подавляет агрегацию тромбоцитов.
Для образования активного ингибитора агрегации тромбоцитов необходима биотрансформация клопидогреля. Клопидогрель также подавляет агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путём блокирования повышение активности тромбоцитов высвобожденнм АДФ. Клопидогрель необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов. Следовательно, тромбоциты, что вошли в взаимодействие с клопидогрелем, повреждаются до конца их жизненного цикла, и нормальная функция тромбоцитов возобновляется со скоростью, что соответствует скорости обновления тромбоцитов.
С первого дня использования в повторных суточных дозах 75 мг обнаруживается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов; это действие прогрессивно усиливается, и стабилизируется между 3 и 7 днями. При стабильном состоянии средний уровень торможения агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и срок кровотечения возвращаются к начальному уровню в среднем через 5 дней после приостановки лечения.
Фармакокинетика. После повторного перорального приема дозы 75 мг на сутки клопидогрель быстро абсорбируется. Однако концентрация основной части в плазме очень низкая и через 2 часа после приема не достигает границы измерения (0,00025 мг/л). Абсорбция составляет по крайней мере 50%, исходя из уровня метаболитов клопидогреля, что выводятся с мочой.
Клопидогрель быстро метаболизируется в печени. Его основной метаболит (карбоксильне производное) является неактивным и составляет 85% циркулирующей в плазме части. Максимальная концентрация данного метаболита в плазме (около 3 мг/л после использования повторных пероральных доз 75 мг) наблюдается приблизительно через час после приема.
Клопидогрель является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит (тиоловое производное) образуется путём окисления клопидогреля в 2-оксо-клопидогрель с дальнейшим гидролизом. Окислительная реакция регулируется, преимущественно, изоферментами цитохрома Р450 2В6 и 3А4 и меньшей мерой – 1А1, 1А2 и 2С19. Активный тиоловый метаболит, который был выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме не обнаруживается.
Кинетика основного циркулирующего метаболита имеет линейную зависимость (повышение концентрации в плазме пропорционально до дозы) в пределах доз от 50 до 150 мг клопидогреля.
Клопидогрель и основной циркулирующий метаболит обратно связываются с белками человеческой плазмы in vitro (98% и 94% соответственно). Связывание не насыщается in vitro в широкому диапазоне концентраций.
После использования пероральной дозы клопидогреля с меткой 14С около 50% препарата выводится с мочой и приблизительно 46% с калом в течение 120 часов после приема. Период полувыведения головного циркулирующего метаболита составляет 8 часов после однократного и повторного приема.
Концентрации основного циркулирующего метаболита в плазме крови при применении 75 мг клопидогреля в сутки были ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/минут) сравнительно с людьми с заболеваниям почек средней тяжести (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/минут) и с уровнями, что наблюдались в остальных исследованиях у здоровых лиц. Хотя торможение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%), чем наблюдалось у здоровых лиц, удлинения продолжительности кровотечения было таким самим, как у здоровых лиц, которые принимали 75 мг клопидогреля в сутки. Кроме того, клиническая переносимость была хорошим во всех пациентов.
Фармакокинетика и Фармакодинамика клопидогреля отмечались в период исследований с однократными и повторными дозами с привлечением как здоровых лиц, так и больных на цирроз (по шкале Child-Pugh класс А или В). Использование суточных доз 75 мг клопидогреля в течение 10 дней было безопасным и хорошо переносилось. Максимальная концентрация клопидогреля как при одноразовый дозе, так и в состоянии равновесия, была в много раз выше у больных на цирроз, чем у здоровых лиц. Однако уровни головного циркулирующего метаболита в плазме, а также действие клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов и длительность кровотечений, были сравненными в обоих этих группах.
Показания для использования. Профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых:
у больных, которые перенесли инфаркт миокарда (начало лечения в сроки от нескольких дней до 35 после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения в сроки от 7 дней до 6 месяцев после возникновения) или у которых диагностировано заболевания периферических артерии (поражения артерии и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);
у больных с:
острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;
острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, у больных, которые получают стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия.
Способ использования и дозы. Взрослые и больные пожилого возраста. Плавикс назначают по 75 мг один раз в сутки, независимо от приема еды.
У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) – лечения клопидогрелем начинают с однократной нагружающей дозы 300 мг, а потом продолжают лечение дозой 75 мг один раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75–325 мг в сутки). Поскольку использования более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная длительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу использования до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдалось через 3 месяца лечения.
У больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST – клопидогрель назначают по 75 мг один раз в сутки, начиная с однократной нагружающей дозы в комбинации с АСК, с тромболитиками или без них. Лечение больных старше 75 лет начинают без нагружающей дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после регистрации симптомов и продолжать по крайней мере четыре недели. Польза от комбинации клопидогреля с АСК более четыре недели при этом заболевании не изучалась.
Дети и подростки. Безопасность и эффективность препарата у лиц возрастом до 18 лет не выявлены.
Побочное действие. Опыт клинических исследований.
Безопасность использования Плавикса исследована на более как 42 000 пациентов, в том числе более 9000 особах, курс лечение которых длился 1 час и более. Клинически значимые побочные явления, что наблюдались в исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY и COMMIT, описаны ниже. Использование клопидогреля в дозе 75 мг на сутки хорошо переносилось, сравнительно с АСК 325 мг в сутки в исследовании CAPRIE. Общая переносимость Плавикса в этом исследовании была подобная до АСК, независимо от возраста, пола и расы.
Геморрагические осложнения (кровотечения): желудочно-кишечное кровотечение, пурпура/синяки/гематома и носовое кровотечение, гематурия и кровоизлияние в глаз (в первую очередь в конъюнктиву), внутричерепные кровоизлияния, кровотечение в местах пункции.
Во время исследования CAPRIE у пациентов, которые получали клопидогрель или АСК, общая частота кровотечения становила 9,3%. Частота тяжелых случаев становила 1,4% для клопидогреля и 1,6% для АСК.
У пациентов, которые применяли клопидогрель, желудочно-кишечное кровотечение наблюдалась с частотою 2,0% и требовала госпитализации в 0,7% случаях. У пациентов, которые применяли АСК, соответствующие частоты становили 2,7% и 1,1%.
Частота остальных видов кровотечений была выше у лиц, которые применяли клопидогрель, чем у случае АСК (7,3% против 6,5%). Однако частота тяжелых случаев была одинаковой в обоих исследуемых группах (0,6% против 0,4%). Более частыми явлениями в обоих исследуемых группах были: пурпура/синяки/гематома и носовое кровотечение. Менее часто наблюдались: гематома, гематурия и кровоизлияние в глаз (в первую очередь в конъюнктиву).
Частота внутричерепных кровоизлияний становила 0,4% у больных, которые применяли клопидогрель, и 0,5% – у больных, которые применяли АСК.
Во время исследования CURE использования клопидогрель + АСК, сравнительно с комбинацией плацебо + АСК, не причиняло статистически значительного повышение жизненно-небезопасных кровотечений (частоты события: 2,2% против 1,8%) или летальных кровотечений (0,2% против 0,2%), но риск возникновения тяжелых, небольших и остальных кровотечений был значительно выше при применении клопидогрель + АСК: тяжёлая кровотечение без угрозы жизни (1,6% клопидогрель + АСК против 1,0% плацебо + АСК), преимущественно желудочно-кишечная и в местах пункции, и легкая кровотечение (5,1% клопидогрель + АСК против 2,4% плацебо + АСК). Частота возникновения внутричерепных кровоизлияний становила 0,1% в обоих группах.
Частота возникновения тяжёлой кровотечения при применении клопидогреля + АСК зависела от дозы АСК (<100 мг: 2,6%; 100–200 мг: 3,5%; >200мг: 4,9%), как и частота возникновения тяжёлой кровотечения при применении плацебо + АСК (<100 мг: 2,0%; 100–200 мг: 2,3%; >200мг: 4,0%).
Риск возникновения кровотечения (с угрозой жизни, тяжёлой, слабой и т.д.) снижался в период исследования: 0–1 месяц [клопидогрель: 599/6259 (9,6%); плацебо: 413/6303 (6,6%)], 1–3 месяца [клопидогрель: 276/6123 (4,5%); плацебо: 144/6168 (2,3%)], 3–6 месяцев [клопидогрель: 228/6037 (3,8%); плацебо: 99/6048 (1,6%)], 6–9 месяцев [клопидогрель: 162/5005 (3,2%); плацебо: 74/4972 (1,5%)], 9–12 месяцев [клопидогрель: 73/3841 (1,9%); плацебо: 40/3844 (1,0%)].
Не наблюдалось повышение частоты возникновения тяжёлой кровотечения в течение 7 дней после операции по коронарному шунтированию у пациентов, которые приостановили лечения более как за пять дней до операции (4,4% клопидогрель + АСК против 5,3% плацебо + АСК). У пациентов, которые продолжали лечения в течение пяти дней коронарного шунтирования частота события становила 9,6% для комбинации клопидогрель + АСК и 6,3% для комбинации плацебо + АСК.
Во время исследования CLARITY наблюдалось общее повышение частоты возникновения кровотечения в группе, что получала клопидогрель + АСК (17,4%) сравнительно с группой, что получала плацебо + АСК (12,9%). Частота возникновения тяжёлой кровотечения была близкою в обоих группах (1,3% против 1,1% в группах, что получали клопидогрель + АСК и плацебо + АСК, соответственно). Эта величина была стойкой в подгруппах больных, что наблюдались за выходными параметрами и типа лечения – фибринолитики или гепарин. Частота возникновения летальной кровотечения (0,8% против 0,6% в группах, что получали клопидогрель + АСК и плацебо + АСК, соответственно) и внутричерепных кровоизлияний (0,5% против 0,7% в группах, что получали клопидогрель + АСК и плацебо + АСК соответственно) была низкой и подобной в обоих группах.
Во время исследования COMMIT общая частота возникновения тяжёлой нецеребральной кровотечения была низкой и подобной в обоих группах (0,6% против 0,5% в группах, что получали клопидогрель + АСК и плацебо + АСК, соответственно).
Нарушения кроветворение: тяжёлая нейтропения (<0,45 х 109/л), тяжёлая тромбоцитопения (<80 х 109/л).
Во время исследования CAPRIE тяжёлая нейтропения (<0,45 х 109/л) наблюдалась в 4 больных (0,04%), которые применяли клопидогрель, и 2 больных (0,02%), которые принимали АСК. В двух с 9599 больных, которые применяли клопидогрель, и ни одного с 9586 больных, которые принимали АСК, количество нейтрофилов была ровной "0". Зарегистрированный один случай апластической анемии при лечении клопидогрелем.
Частота тяжёлой тромбоцитопении (<80 х 109/л) становила 0,2% при применении клопидогреля и 0,1% при применении АСК.
Во время исследований CURE и CLARITY тромбоцитопения и нейтропения наблюдалась с подобной частотою в обоих группах.
Другие клинически значимые побочные эффекты, выявлены в период исследований CAPRIE, CURE, CLARITY и COMMIT, с частотою ≥0,1%, а также все серьезные и значимые побочные эффекты приведены ниже согласно с классификацией ВООЗ. Частота побочных эффектов выявлена таким образом: распространенные (> 1/100, <1/10), не распространенные (> 1/1000, <1/100), единичные (> 1/10000, <1/1000). В каждом частотной группе побочные эффекты перечислены в порядке снижение тяжести.
Центральная и периферическая нервная система.
Распространенные – головная боль, головокружение, парестезия.
Единичные – вертиго.
Желудочно-кишечный тракт.
Распространенные – диарея, абдоминальная боль, диспепсия.
Не распространенные – обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм.
Тромбоциты, кровотечение и нарушение сворачивания крови:
Не распространенные – удлинения продолжительности кровотечения и снижение количества тромбоцитов.
Дерматологические реакции.
Не распространенные – высыпание и зуд.
Лимфатическая система.
Не распространенные – лейкопения, снижение количества нейтрофилов и эозинофилия.
Постмаркетинговый опыт.
Сообщения про кровотечение были наиболее частыми в период постмаркетингового использования, и поступали, большей частью, в первый месяц лечения.
Кровотечения: сообщено про несколько случаев с летальными последствиями (особенно внутричерепные, желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения); Появляются сообщения про тяжелые случаи внутрикожных кровоизлияний (пурпура), скелетно-мышечных кровоизлияний (гемартроз, гематома), глазных кровоизлияний (конъюктивальных, окулярных, ретинальных), носовых кровотечений, кровохаркание, лёгочных кровотечений, гематурии и кровотечений с операционной раны; у больных, которые применяли клопидогрель одновременно с АСК или с АСК и гепарином, также наблюдались случаи тяжелых кровотечений (см. "Особенности применения").
Кроме результатов клинических исследований зарегистрированы следующие отдельные случаи побочного действия. В пределах каждого класса системы органов (классификация MedDRA), они перечислены за снижением частоты. Очень редко соответствует <1/10000. В середине каждой частотной группы побочные эффекты представлены за снижением их тяжести.
Кровь и лимфатическая система.
Очень редко – тромбическое тромбоцитопеническая пурпура (ТТР) (1 с 200000 пациентов), тяжёлая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <=30х109/л), агранулоцитоз, гранулоцитопения, апластическая анемия/панцитопения, анемия.
Иммунная система.
Очень редко – анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь.
Психиатрические нарушения.
Очень редко – затуманивание сознания, галлюцинации.
Нервная система.
Очень редко – смена вкусового восприятие.
Сосудистая система.
Очень редко – васкулит, гипотензия.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения.
Очень редко – бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.
Желудочно-кишечный тракт.
Очень редко – панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит.
Гепато-билиарная система.
Очень редко – острая печеночная недостаточность, гепатит.
Кожа и подкожная ткань.
Очень редко – ангионевротический отек, буллезное дерматит (мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), эритематозный высыпание, крапивница, экзема, плоский лишай.
Опорно-двигательная система, соединительная и костная ткани.
Очень редко: артралгия, артрит, миалгия.
Лёгкие и мочевыделительная система.
Очень редко: гломерулонефрит.
Общий состояние и реакции в месте введения.
Очень редко – лихорадка.
Лабораторные анализы.
Очень редко – аномальные результаты показателей функции печени, увеличение уровня креатинина в крови.
Противопоказания. Повышенная индивидуальная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острая кровотечение, например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние. Наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы. Беременность и кормление грудью. Дети возрастом до 18 лет.
Передозировка. При передозировке клопидогреля может наблюдаться удлинения времени кровотечения с следующими осложнениями. Лечение симптоматическое.
Антидот клопидогреля неизвестен. При необходимости немедленной коррекции удлиненного времени кровотечения, действие клопидогреля может быть остановлена переливаниям тромбоцитарной массы.
Особенности использования. Через риск развития кровотечения и гематологических побочных действий, следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если в период применения препарата наблюдаются симптомы, что свидетельствуют про возможность кровотечения. Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель следует осторожно применять у пациентов с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или остальных патологических состояний, а также в случае использования пациентами АСК, нестероидных противовоспалительных препаратов, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, гепарина или ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа. Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных симптомов кровотечения, в том числе скрытой кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазийных процедур на сердце и хирургических вмешательств.
Частота возникновения тяжёлой кровотечения при применении клопидогреля + АСК зависит от дозы АСК.
В случае планового хирургического вмешательства, что не требует использования антитромбоцитарных средств, лечения клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Клопидогрель пролонгирует длительность кровотечения, поэтому имеет осторожно применяться у пациентов с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечной и внутриглазной).
Больных следует предупредить, что в период лечения клопидогрелем (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позднее, чем обыкновенно, и что они должны сообщать врача про каждый случай непривычной (за местом или продолжительностью) кровотечения. Пациенты, которые принимают клопидогрель, должны информировать врача про прием препарата перед оперативным вмешательствам (в том числе стоматологическим) или если врач назначает новый для пациента лекарственный препарат.
Очень редко наблюдались случаи тромботического тромбоцитопениичной пурпуре (ТТП) после использования клопидогреля, иногда после его кратковременного использования. Она сопровождались тромбоцитопенией и гемолитическим анемией с микроангиопатиями, неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкою. ТТП является потенциально летальным состоянием, что требует немедленного лечения, в том числе плазмофорезом.
Через недостаточный объем данных не рекомендуется назначать клопидогрель в остром периоде ишемического инсульта (у первые 7 дней).
Клинический опыт использования клопидогреля больными с нарушенной функцией почек ограничен, поэтому таким больным препарат следует назначать с осторожностью.
Опыт применения препарата для лечения пациентов с умеренными нарушениями функции печени ограничен, поскольку возможно возникновение геморрагического диатеза. Поэтому таким больным препарат следует назначать с осторожностью.
Пациенты с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны применять этот препарат.
Безопасность и эффективность клопидогреля изученные путём 4 двойных слепых исследований с участием более 80 000 пациентов: исследования CAPRIE, сравнения клопидогреля с ацетилсалициловой кислотой (АСК), а также исследования CURE, CLARITY и COMMIT, где сравнивались клопидогрель и плацебо, оба с которых назначались в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.
Недавно перенесенные инфаркт миокарда (ІМ) или инсульт, недавно диагностирована болезнь периферических артерии. В исследовании CAPRIE брали участие 19 185 больных на атеротромбоз вследствие недавно перенесенного инфаркта миокарда (<35 дней), недавно перенесенного ишемического инсульта, (от 7 дней до 6 месяцев) или диагностированной болезни периферических артерии (ХПА). Пациенты распределялись методом случайного выбора на группы для возникновения клопидогреля 75 мг в сутки или АСК 325 мг в сутки, и наблюдение за ними длительно от 1 до 3 лет. В подгруппы пациентов с инфарктом миокарда большая часть больных применяли АСК первые несколько дней после острого инфаркта миокарда.
Клопидогрель существенно снижал частоту новых ишемических состояний (комбинированная конечная точка исследования: инфаркт миокарда, ишемический инсульт и смерть от сосудистого заболевания) сравнительно с АСК (относительная снижение риска (ВЗР) 8,7%, [95% ди (достоверный интервал): от 0,2 до 16,4], р=0,045).
Острый коронарный синдром. В исследовании CURE взяли участие 12 562 больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), у которых начало последнего приступу боли в груди или симптому ишемии произошел не раньше, чем за 24 часа до этого. Пациенты распределялись методом случайного выбора на группы для возникновения клопидогреля (300 мг начальная доза с следующими суточными дозами 75 мг, N=6259) или плацебо (N=6 303), в обоих случаях в комбинации с АСК (75–325 мг один раз в сутки) и другой стандартной терапией. Лечение длительно до одного года.
Достижения первичной конечной точки исследования [сердечно-сосудистая (СС) смерть, инфаркт миокарда (ІМ) или инсульт], произошло в 582 пациентов (9,3%) из группы, что получала клопидогрель, и 719 (11,4%) в группе, что получала плацебо, то есть относительная снижение риска 20% (95% ди 10%–28%; р=0,00009) в группе, что получала клопидогрель (относительная снижение риска 17%, если больные применяли консервативное лечения, 29% у больных, которые проходили ЧКВ (чрезкожное коронарное вмешательства) с эндопротезом сосуды или без него, и 10% у больных после шунтирования коронарных артерий).
Позитивное эффект от использования клопидогреля не зависел от другой острой или хронической сердечно-сосудистой терапии (например, гепарин/НМГ, антагонисты гликопротеина IIb/IIIa, липидопонижающие препараты, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ). Эффективность клопидогреля наблюдалась независимо от дозы АСК (75–325 мг один раз в сутки).
Безопасность и эффективность клопидогреля у больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST было исследовано в 2 случайных, плацебо контролированных, двойных слепых исследованиях CLARITY и COMMIT.
В исследовании CLARITY было залучено 3491 больных, у которых начало инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST происходил не позднее, чем за 12 часов, и планировалась терапия тромболитиками. Больные принимали клопидогрель (начальная доза 300 мг с следующими суточными дозами 75 мг, n=1752) или плацебо (n=1739), как в комбинации с АСК (начальная доза 150–325 мг с следующими суточными дозами 75–163 мг), фибринолитиками так и, при необходимости, с гепарином. Наблюдения за больными велося в течение 30 дней. Первичной конечной точкою считалось определения окклюзии инфарктной артерии на ангиограмме перед выпиской больного с стационара, смерть или рецидив ІМ до коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не делали ангиографию, первичной конечной точкою считалась смерть или рецидив инфаркта миокарда до 8 суток или после выписки с лечебном учреждении. Группа больных включала 19,7% женщин, 29,9% пациентов были возрастом ≥65 лет.
Пятнадцать процентов (15,0%) больных в группе, что получала клопидогрель, и 21.7% в группе, что получала плацебо, достигли первичной конечной точки, что становила абсолютное снижение в 6,7% и снижении разницы на 36% в пользу клопидогреля (95% ди: 24.47%; р<0,001).
Исследования за факторным планом 2х2 COMMIT включало 45 852 больных, у которых не позднее чем за 24 часа, наблюдались симптомы ІМ, что сопровождались сменой ЭКГ (то есть рост или падения сегмента ST или блокада левой ножки предсердно-желудочкового пучка). Больные применяли клопидогрель (75 мг в сутки, n=22 961) или плацебо (n=22 891) в комбинации с АСК (162 мг на сутки) в течение 28 дней или до выписки с лечебном учреждении. Дополнительными первичными конечными точками считались смерть по любой причине и первый с случаев рецидива инфаркта, инсульта или смерти. Группа больных включала 27,8% женщин, 58,4% пациентов были возрастом ≥60 лет (26% ≥70 лет), а 54,5% пациентов принимали фибринолитики.
Клопидогрель существенно снижал относительное риск смерти по любой причине на 7% (р=0,029) и относительное риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или смерти – на 9% (р=0,002), что соответствовало абсолютному снижению на 0,5% и 0,9% соответственно. Этот позитивный эффект наблюдался во всех возрастных и половых группах, независимо от использования фибринолитиков, и обнаруживался уже через 24 часа.
Беременность. Через отсутствие клинических данных использования клопидогреля в период беременности не рекомендуется.
Исследования на животных не выявили прямого или опосредствованного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальный развитие.
Лактация. Исследования на крысах выявили, что клопидогрель и/или его метаболита выделяются с молоком. Через отсутствие клинических данных применение препарата в период лактации противопоказано.
Влияние на способность управлять автомобилем и выполнять работы, которые нуждаются в повышенном внимании. Влияние Плавикса на способность управлять автомобилем или выполнять работы, которые нуждаются в повышенном внимании, не изучалось.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Варфарин. Одновременное использование Плавикса с варфарином не рекомендуется, поскольку такова комбинация может усилить интенсивность кровотечения.
Ингибиторы гликопротеина ІІb/IIIа. Клопидогрель следует с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском кровотечения через травму, хирургическое вмешательство или другие патологические состоянии, которые применяют ингибиторы гликопротеина ІІb/IIIа.
Ацетилсалициловая кислота (АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибиторное действие клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное использование 500 мг ацетилсалициловой кислоты два раза в сутки не причиняло значительного увеличение времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогреля. Поскольку возможна фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное использование этих препаратов требует осторожности.
Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного на здоровых людях, клопидогрель не потребовал коррекции дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное использование гепарина не изменяло ингибирующее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможна фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное использование этих препаратов требует осторожности.
Тромболитики. Безопасность одновременного использования клопидогреля, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитиков и гепарина было исследовано у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогичною той, что наблюдалась при одновременном применении фибринолитиков и гепарина с АСК.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПЗП). В клиническому исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, одновременное использование клопидогреля и напроксена увеличивало количество невыявленных желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований касающихся взаимодействий препарата с другими НПЗП на настоящее время не выяснено, или растет риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПЗП. Таким образом, необходима осторожность при комбинированном применении НПЗП, в том числе инигибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем.
Комбинация с другими лекарственными средствами. Ряд клинических исследований был проведен с клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Клинически значимого фармакодинамический взаимодействий при применении клопидогреля одновременно с атенололом и нифедипином или с обеими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля оставался практически неизмененной при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином и эстрогенами.
Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялась при одновременном применении с клопидогрелем. Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогреля.
Данные, получены в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют про то, что карбоксильные метаболита клопидогреля могут угнетать активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровни в плазме таких лекарственных средств, как фенитоин и толбутамид и НПЗП, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450 2С9. Несмотря на это, результаты исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.
За исключением информации касающиеся взаимодействий со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, исследования касающиеся взаимодействий клопидогреля с лекарственными средствами, которые обыкновенно назначаются больным на атеротромбоз, не проводились. Однако больные, которые брали участие в клинических исследованиях клопидогреля, получали параллельно разные препараты, включая диуретики, бетаблокаторы, ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента, антагонисты кальция, средства, которые снижают уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительную терапию и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимого побочного действия.
Условия и сроки хранения. Хранить в недоступном для детей месте при комнатной температуре (до +25°С). Срок годности – 3 года.
Похожие статьи
