Метотрексат "ЭБЕВЕ" раствор для инъекций
![Метотрексат "ЭБЕВЕ" раствор для инъекций](/galery/lek035.jpg "Метотрексат "ЭБЕВЕ" раствор для инъекций")
Метотрексат "ЭБЕВЕ" раствор для инъекций (Solutio Methotrexat "EBEWE" pro injectionibus)
Общая характеристика:
международное название: метотрексат;
Основные физико-химические характеристики: прозрачный, жёлтый раствор;
Состав. 1 мл раствора включает 10 мг метотрексата;
другие составляющие: натрия гидроксид, натрия хлорид, вода для инъекций.
Форма выпуска лекарства. Раствор для инъекций.
Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Антиметаболита. Код АТС L01BA01.
Действие лекарства.
Фармакодинамика. Метотрексат, производная фолиевой кислоты, принадлежит к цитотоксических средств класса антиметаболитов. Он действует в период S-фазы клеточного цикла и конкурентно подавляет фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая возобновлению дигидрофолата до тетрагидрофолата, который является необходимым для синтеза ДНК и репликации клеток. Активно пролиферуя ткани, такие как злокачественные образования, костный мозг, фетальные клетки, слизистая оболочка кишечнике, клетки мочевого пузыря, обыкновенно более чувствительны к метотрексата. Когда пролиферация злокачественных тканей быстрее чем нормальная, метотрексат может нарушать их развитие, не принося необратимого вреда нормальным тканям.
Фармакокинетика. При парентеральном введении метотрексат обыкновенно полностью абсорбируется. Максимальные концентрации метотрексата в сыворотке крови после внутримышечного введения наблюдаются через 30-60 минут. После внутривенного введения начальный объем распределения составляет приблизительно 0, 18 л/кг (18% от массы тела), а одинаковое объем распределения – 0, 4-0, 8 л/кг (40-80% от массы тела). Метотрексат конкурирует с восстановленными фолатами за носители активной транспортной системы, которая осуществляет перенос веществ через клеточные мембраны. При концентрациях метотрексата в сыворотке крови более 100 мкмоль пассивная диффузия становится главным механизмом поступление метотрексата в клетки. Приблизительно 50% метотрексата связывается с белками плазмы крови.
После парентерального использования метотрексат не пересекает гематоэнцефалический барьер в терапевтических количествах. Высокие концентрации метотрексата в спинномозговой жидкости могут быть достичь только при интратекальном введении.
Метотрексат оборотно связывается с белками плеврального экссудата и асцитичной жидкости, вследствие чего период его выведение из организма значительно увеличивается.
Основными метаболитами метотрексата является 7-гидроксиметотрексат, 2, 4-диамино-N-метилптеройнова кислота (DAMPA) и полиглутамат метотрексата.
7-гидроксиметотрексат образуется с участием печеночной альдегидоксидазы (особенно после инфузий метотрексата в высоких дозах). Хотя 7-гидроксиметотрексат имеет в 200 раз более слабое родство с дигидрофолатредуктазой, он может иметь важную роль в процессах клеточного захвата метотрексата, полиглутамации и ингибирования синтеза ДНК.
2, 4-диамино-N-метилптеройнова кислота (DAMPA) образуется с участием энтеральной бактериальной карбоксипептидазы. Из общего количества метаболитов, что экскретируются с мочой после внутривенного введения метотрексата, DAMPA составляет только 6%.
Полиглутамация метотрексата является следствием внутриклеточной аккумуляции части, когда внутриклеточная концентрация метотрексата не находится в равновесии с внеклеточной. Поскольку метотрексат и природные фолаты конкурируют за фермент полиглутамилсинтетазу, высокий уровень внутриклеточного метотрексата приводит к интенсификации синтеза полиглутамата метотрексата и усилению цитотоксического действия препарата.
Терминальный период полувыведения метотрексата составляет приблизительно 3-10 часов у пациентов, которые лечатся от псориаза, ревматоидного артрита или получают антинеопластическую терапию низкими дозами препарата (<30 мг/м2). У пациентов, которые получают высокие дозы метотрексата, длительность терминального периода полувыведение составляет 8-15 часов. Метотрексат экскретируется преимущественно почками (количество выведенного с мочой метотрексата зависит от дозы и пути введения). После внутривенного введения с мочой в течение 24 часов экскретируется 80-90% дозы в виде неизмененного метотрексата. С жёлчью выводится менее 10% дозы. Существуют допущение касающиеся энтерогепатичной рециркуляции метотрексата.
Показания для использования.
Злокачественные заболевания, в том числе острая лимфоцитарная лейкемия, неходжконская лимфома, рак молочной железы, хориокарцинома.
Способ использования и дозы.
Взрослым и детям метотрексат может вводится внутримышечно, внутривенно (путём инъекций или инфузий), внутреартериально, интратекально и интравентрикулярно. Дозы рассчитываются исходя из массы тела или площади поверхности тела пациентов, за исключением интратекального и интравентрикулярного использования, когда максимальная рекомендована доза составляет 15 мг, а максимальная концентрация – 5 мг/мл. В случае гематологических нарушений и нарушений функций печени или почек дозы препарата необходимо снижать. Высокие дозы метотрексата (более 100 мг) обыкновенно вводят путём внутривенных вливаний продолжительностью не более 24 часов. Часть дозы может быть введена путём начальной скорой внутривенной инъекции.
Метотрексат применяется в виде монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими препаратами, гормонами, лучевой терапией и хирургическими методами. Дозы и схемы лечения метотрексатом существенно отличаются в зависимости от вида заболевания. При лечении высокими дозами метотрексата (более 150 мг/м2) назначается фолинат кальция для защиты нормальных клеток от токсического действия препарата. Дозы фолината кальция определяются в зависимости от дозы метотрексата. Обычно в течение 12-24 часов вводится до 150 мг фолината кальция в виде нескольких доз (путём внутримышечных инъекций, внутривенных инъекций, внутривенных инфузий или перорально), а потом еще 12-25 мг внутримышечно, внутривенно или 15 мг перорально (1 капсула) каждые 6 часов в течение 48 часов. Защитное терапия фолинатом кальция обыкновенно начинается через 8-24 часа от начала вливания метотрексата. При лечении ниже дозами метотрексата (до 100 мг) может быть достаточно принимать по 1 капсуле (15 мг) фолината кальция каждые 6 часов в течение 48-72 часов.
Ниже приведены некоторые примеры схем лечения метотрексатом.
Лейкемия:
3, 3 мг/м2 в комбинации с другими цитостатиками 1 раз в неделю в течение 4-6 недель.
2, 5 мг/кг каждые две недели.
30 мг/м2 в неделю (поддерживающая терапия).
Высокие дозы 1-12 г/м2 (путём внутривенных вливаний продолжительностью 1-6 часов) с интервалами 1-3 недели.
20 мг/м2 в комбинации с другими цитостатиками 1 раз в неделю.
Неходжконская лимфома:
500-2000 мг/м2 в комбинации с другими цитостатиками 1 раз в неделю или 1 раз на 3 недели.
7500 мг/м2 внутривенно 1 раз в неделю.
Рак молочной железы:
40 мг/м2 внутривенно в комбинации с другими цитостатиками в первый день, первый и третий день или первый и восьмой день курса, или 3 раза на час.
Хориокарцинома:
15-30 мг в день в течение 5 дней с повторением курсов через неделя и более.
Инструкции медицинскому персоналу
Метотрексат "ЭБЕВЕ" не включает антимикробных компонентов, поэтому неприменении растворы должны уничтожаться.
Инфузионные растворы является стабильными в течение 24 часов в случае разбавления 0, 9% раствором натрия хлорида, раствором глюкозы или раствором глюкозы в растворе натрия хлорида.
Другие препараты не следует смешивать с Метотрексатом "ЭБЕВЕ" в одном инфузионном растворе.
При работе с Метотрексатом "ЭБЕВЕ", как и с другими цитотоксическими препаратами, необходима осторожность. Приготовлением инфузионных растворов имеет заниматься подготовленный персонал в специально отведенной зоне. Робоче место должно быть закрытым одноразовыми листами абсорбирующей бумаги с пленочным покрытием с обратного бока.
Необходимо пользоваться защитными перчатками и окулярами, чтобы избежать случайном попадания растворов метотрексата на кожу или в глаза.
Метотрексат не имеет кожно-нарывного действия и не должен повредить в случае попадания на кожу. Обычно его следует немедленно смыть водой. При раздражении кожи её можно смазать кремом. В случае небезопасности системной абсорбции значительного количества метотрексата (независимо от пути попадания в организм) необходимо принять антидот – фолинат (лейковорин) кальция.
Беременные медицинские работники не должны работать с Метотрексатом "ЭБЕВЕ".
Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые были в контакте с метотрексатом, имеют уничтожаться путём сжигания. Специфических рекомендаций касающихся температуры уничтожения нет.
При работе с Метотрексатом "ЭБЕВЕ" следует придерживаться общих правил работы с цитостатиками.
Побочное действие. Наиболее частыми побочными эффектами при лечении метотрексатом является язвенный стоматит, лейкопения, тошнота и желудочные нарушения. Очень редко наблюдаются анафилактические реакции на метотрексат. Также возможны раздражения глаз, недомогание, легкая усталость, понос, головокружение, потеря либидо/импотенция и снижение сопротивления инфекциям. В целом, частота и интенсивность побочных эффектов возрастают при увеличении доз.
Побочные явления можно классифицировать таким образом:
Распространенные (>1/100) Общего характера Головная боль, головокружение
Гематологические Лейкопения
Гастроэнтерологические Тошнота, рвота, стоматит, диарея, анорексия
Кожные Алопеция
Печеночные Значительное повышение уровней печеночных ферментов
Другие Инфекции
Менее распространенные Гематологические Носовые кровотечения, тромбоцитопения
Кожные Зуд, крапивница
Легочные Легочный фиброз, пневмонит
Урогенитальные Вагинальные язвы
Единичные случаи Общего характера Импотенция
(<1/1000) ЦНС Депрессия, затуманивание сознания
Другие Пониженные либидо, опоясывающий лишай
Кожа. Возможны эритематозные высыпания, зуд, крапивница, повышена светочувствительность, смены пигментации кожи, алопеция, экхимоз, телеангиэктазия, угри, фурункулёз. При ультрафиолетовому облучении в период терапии метотрексатом псориатические поражения могут усилятся. Появлялись сообщения про образования язв на коже у больных псориазом, а также про "феномен возвращению" у больных с поражениями кожи, вызванными ионизирующим или солнечной радиацией.
Зафиксированы единичные случаи синдрома Стивенса-Джонсона и эпидермального некролиза.
Система кроветворение. Подавление костного мозга чаще всего обнаруживается в виде лейкопении, хотя возможны и тромбоцитопения и анемия или их комбинации. Следствием могут быть инфекции, сепсис или разные кровотечения. Появлялись сообщения про случаи гипогамаглобулинемии.
Желудочно-кишечный тракт. Возможны воспаление слизистых оболочек (чаще всего стоматит, хотя возможны гингивит, фарингит и даже энтерит, язвы кишечнике и кровотечения). В единичных случаях действие метотрексата на слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта может приводить к мальабсорбции или токсического мегаколону. Также возможны тошнота, анорексия, рвота и (или) диарея.
Печенка. Часто наблюдается оборотное повышение уровней трансаминаз. После приема метотрексата, особенно длительного, возможно значительное повышение уровней печеночных ферментов, острая атрофия печени, некроз, жировой метаморфоз, перитонеальный фиброз или цирроз с возможными летальными последствиями.
Урогенитальная система. При лечении метотрексатом (обыкновенно в высоких дозах) может развиться почечная недостаточность и уремия. Также возможны вагинит, вагинальные язвы, цистит, гематурия и нефропатия.
Дыхательная система. Изредка развивается острый или хронический интерстициальный пневмонит (который часто сопровождается эозинофилией), иногда с летальными последствиями. Также Появляются сообщения про острый отек лёгких после перорального и интратекального использования метотрексата. Зафиксированы единичные случаи легочного фиброза. При терапии высокими дозами метотрексата иногда наблюдается синдром, что обнаруживается в боли при плевриты и утолщении плевры.
Центральная нервная система. Возможны головная боль, сонливость, нечеткость зрения. При терапии низкими дозами метотрексата иногда также отмечается небольшие транзиторные нарушения когнитивных функций, перепады настроения и необычные ощущение в зоне черепа, а при терапии высокими дозами - афазия, парез, гемипарез и конвульсии.
Нежелательные побочные реакции после интратекального использования
Острые: химический арахноидит с такими проявлениями, как головная боль, боль в спине или плечах, ригидность задней части шеи, понос.
Субострые: парез (обыкновенно транзиторный), параплегия, паралич нервов, нарушение функции мозжечка.
Хронические: лейкоэнцефалопатия с такими проявлениями, как возбудимость, затуманивание сознания, атаксия, спастическая боль в мышцах, периодические конвульсии, деменция, сонливость, кома, редко – летальные случаи. Является определенные доказательства того, что при комбинировании облучения зоны черепа и интратекальной терапии метотрексатом риск лейкоэнцефалопатии растет.
Появлялись сообщения про возможный связь между лечениям метотрексатом и развитием остеопороза, аномальной (обыкновенно "мегалобластной") морфологиею эритроцитов, развитием клинического диабету, другими метаболическими сменами, а также мгновенной смертью.
Канцерогенность, мутагенность и влияние на фертильность
Эксперименты показали, что метотрексат может вызвать хромосомные повреждения в соматических клетках животных и клетках костного мозга человека, однако эти эффекты является транзиторными и оборотными. Вероятно, что при лечении метотрексатом увеличивается риск развития неопластических заболеваний (лимфом, обыкновенно обратимых), однако для остаточных выводов с этого приводу информации недостаточно. Метотрексат может нарушать фертильность, вызвать олигоспермию, нарушение менструальной функции и аменорею у женщин в период или через некоторое время после окончания лечения метотрексатом.
Кроме того, метотрексат является эмбриотоксичным, абортогенным и тератогенным. Поэтому пациентов детородного возраста следует информировать про возможное влияние метотрексата на репродуктивную функцию.
Противопоказания.
Беременность и лактация.
Значительные нарушения функции печени, в том числе фиброз, цирроз, гепатит.
Значительные нарушения функции почек.
Патологические смены крови, в том числе гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия.
Острый период инфекционных заболеваний, СПИД.
Гиперчувствительность к метотрексату.
Передозировка.
Антидотом, который нейтрализует острую токсическое действие метотрексата на систему кроветворение, является фолинат (лейковорин) кальция. Он может применяться перорально, внутримышечно и внутривенно (путём инъекции и инфузий). В случае случайной передозировки метотрексата фолинат кальция вводится не позднее, чем через час в дозе, равном или высшей за дозу метотрексата. Потом вводятся еще несколько доз, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ниже за 10–7 моль. В случае передозировки метотрексата также могут выявиться необходимыми переливания крови и гемодиализ.
Особенности использования.
Лечение метотрексатом имеет выполняться под надзором квалифицированного врача-онколога, который имеет опыт использования противоопухолевых химиотерапевтических средств.
Метотрексат следует применять с большой осторожностью в случае торможение функции костного мозга, почечной недостаточности, пептической язвы, язвенного колита, язвенного стоматита, диареи, плохого общего состояния, а также при лечении маленьких детей и пожилых людей.
При наличии плеврального экссудата или асциту перед лечением метотрексатом полости имеют быть дренированные. Если это невозможно, терапия метотрексатом не должна назначаться.
При появлении симптомов желудочно-кишечной токсичности, обыкновенно это сначала стоматит, лечения метотрексатом должно быть приостановлено. В случае продолжения терапии возможны геморрагический энтерит и перфорация кишечнике, что представляют угрозу жизни пациента.
Метотрексат может снижать фертильность и вызвать олигоспермию, нарушение менструальной функции и аменорею. Эти эффекты обыкновенно является оборотными и исчезают после приостановки терапии. Кроме того, метотрексат является эмбриотоксичным, тератогенным и абортогенным. Если один с партнеров принимает метотрексат, пара должна пользоваться контрацептивными средствами в течение всего периода лечения и как минимум три месяца после окончания терапии.
Перед началом лечения метотрексатом или перед повторными курсами необходимо провести обследование пациента, оценить функции почек и печени, определить количество форменных элементов крови и сравнить их с прошлыми показателями. Пациенты, которые лечатся метотрексатом, должны находиться под тщательным надзором, чтобы при появлении признаков токсических эффектов или побочных реакций можно было немедленно провести необходимых мероприятий.
Во время лечения метотрексатом необходимо регулярно делать такие лабораторные анализы: полный анализ крови, анализ мочи, функциональные почечные тесты и функциональные печёночные тесты. При лечении высокими дозами также необходимо определить концентрацию метотрексата в плазме.
Особенное внимание следует уделять признакам гепатотоксичности, которые могут проявляться из-за отсутствия существенных изменений в результатах печеночных тестов. Лечение метотрексатом следует прекратить (или не начинать, если это имеет место сначала) в случае каких-либо отклонений в результатах печеночных проб или биопсии печени. Соответствующие показатели обыкновенно возвращаются к норме в течение двух недель, после чего за решением врача терапия метотрексатом может быть продолжена.
Метотрексат может сразу повлечь торможение функции костного мозга, даже при относительно безопасных дозах. При значительном уменьшении количества лейкоцитов или тромбоцитов терапия метотрексатом должно быть немедленно приостановлена и назначено соответствующее поддерживающее лечение.
При лечении высокими дозами препарата в почечных канальцах может образовываться осадок метотрексата или его метаболитов. Чтобы избежать этому, рекомендуется назначать бикарбонат натрия (5x625 мг перорально каждые 3 часа или внутривенно) или ацетазоламид (500 мг перорально 4 раза в сутки) для усиление диуреза и подщелачивание мочи до рН 6, 5-7, 0.
Беременность и лактация
Эксперименты выявили тератогенное действие метотрексата. Поэтому его не рекомендуется назначать женщинам детородного возраста, если только польза от применения препарата не превышает возможный риск. Если метотрексат назначается в период беременности для лечения онкологических заболеваний или если пациентки беременеют в период терапии, их следует предупреждать касающиеся возможной вреда для плода.
Метотрексат выводится с материнским молоком, поэтому кормление грудью в период лечения метотрексатом необходимо прекращать.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
В зависимости от индивидуальной чувствительности препарат может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Препарат имеет определенную иммуносупрессивную активность, поэтому при вакцинации в период терапии метотрексатом иммунный ответ может быть слабее. Кроме того, использования живых вакцин может вызвать тяжелые антигенные реакции.
Связанный с белками метотрексат может вытесняться салицилатами, сульфонамидами, дифенилгидантоинами, тетрациклинами, хлорамфениколом, сульфазолом, доксорубицином, циклофосфамидом и барбитуратами. При повышении концентрации в плазме несвязанного метотрексата могут усилятся токсические эффекты.
Метотрексат выводится путём активной почечной секреции и может взаимодействовать с другими препаратами, которые экскретируются тем же путём. В результате концентрация метотрексата в плазме может увеличиваться.
В случае одновременного использования с пробенецидом дозы метотрексата необходимо снижать.
Винка-алкалоиды могут повышать внутриклеточные концентрации метотрексата и полиглутаматов метотрексата.
Во время лечения метотрексатом следует избегать использования остальных нефро- и гепатотоксических лекарственных средств и не употреблять алкоголь.
Витаминные комплексы и препараты железа, которые содержат фолиевую кислоту, могут изменять реакцию организма на метотрексат.
Нестероидные противовоспалительные средства могут снижать почечный клиренс метотрексата и усиливать токсические эффекты.
В единичных случаях использования антагонистов фолатов (триметоприм, сульфаметоксазол) во время терапии метотрексатом может вызвать острую панцитопению.
При одновременном применении этретината и метотрексата концентрация последнего в плазме крови может повышаться и может развиться тяжелый гепатит.
Несовместимость
Метотрексат несовместим с сильными оксидантами и кислотами. При смешивании с хлорпромазина гидрохлоридом, дроперидолом, идарубицином, метоклопрамида гидрохлоридом, раствором гепарина, преднизолоннатрийфосфатом и прометазина гидрохлоридом возможно образования осадка или помутнения раствора.
Условия и сроки хранения. Хранить при комнатной температуре (не выше 25°C) в тёмном, недоступном для детей месте.
Срок годности Метотрексата "ЭБЕВЕ" – 3 года.
Похожие статьи
