Итраконазол
Итраконазол (Itraconazole)
Общая характеристика:
международное и химическое название: итраконазол (itraconazole);
4-[4-[4-[4-[[2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]мэтокси]фенил]-2,4-дигидро-2-(1-метилпропил)-3Н-1,2,4-триазол-3-он;
Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы № 0, с крышечкой белого цвета и корпусом голубого цвета, которые содержат пелеты белого или почти белого цвета, сферической формы;
Состав. 1 капсула включает пелет итраконазола в перерасчете на итраконазол – 100 мг;
оболочка капсул включает: желатин, титана диоксид, красители.
Форма выпуска лекарства. Капсулы.
Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного использования. Производные триазола. Итраконазол. Код АТС J02A С02.
Действие лекарства. Фармакодинамика. Итраконазол – синтетический противогрибковый препарат из группы производных триазола. Имеет широкий спектр действия, механизм которого обусловлен нарушением синтеза эргостерола – важного компонента клеточной мембраны грибов, что проявляет влияние на ланостериндеметилазу – фермент, зависимый от цитохрома Р-450. Активный относительно дерматофитов (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), дрожжевых грибов, в т. ч. Candida spp. (включая C.albicans, C.glabrata, C.krusei), плесневых грибов (Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis) и некоторых остальных микроорганизмов.
Фармакокинетика. Всасывание. Максимальная биодоступность итраконазола отмечается при применении препарата сразу после еды. После однократного использования максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3-4 часа.
При длительном применении стабильна концентрация итраконазола в плазме достигается через 1 - 2 недели от начала лечения и через 3-4 часа после использования последнего дозы препарата составляет: 0,4 мкг/мл - при применении 100 мг итраконазола 1 раз в сутки; 1 мкг/мл - при применении 200 мг препарата 1 раз в сутки, 2 мкг/мл - при применении 200 мг 2 раза в сутки. С белками плазмы связывается 99,8% действующего вещества.
Распределение. Итраконазол распределяется в разных тканях организма, причём концентрация в лёгких, почках, печени, костях, желудке, селезенке, скелетных мышцах в 2 - 3 раза превышает концентрацию в плазме крови. Концентрация итраконазола в тканях, которые содержат кератин, особенно в коже, в 4 раза превышает концентрацию в плазме крови. Терапевтическая концентрация итраконазола в коже сохраняется в течение 2-4 недель после приостановки
4-недельного курса лечения. Терапевтическая концентрация итраконазола в кератине ногтей достигается через 1 неделя после начала лечения и продолжается по крайней мере в течение шести месяцев после завершения трехмисячного курса лечения. Итраконазол проникает также в сальные и потовые (в меньшем количестве) железы кожи.
Метаболизм. Итраконазол метаболизируется в печени, преимущественно с участием CYP3A4, с образованием большого количества производных, одно с которых – гидроксиитраконазол – проявляет противогрибковое действие почти на уровни итраконазола.
Выведение. Выведение из плазмы двухфазное. Конечный период полувыведения 1-1,5 суток. Приблизительно 35% от принятой дозы препарата выводится с мочой в виде метаболитов в течение 1 недели, с них в неизменном виде выводится менее 0,03%. З калом в неизменном виде выводится около 3-18% принятой дозы препарата.
У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью, а также в некоторых пациентов с иммуносупрессиею (СПИД, нейтропения, трансплантация органов) биодоступность итраконазола может снижаться.
Показания к применению. Лечение микозов, обусловленных чувствительными до препарата возбудителями, в том числе:
- гинекологические заболевания - вульвовагинальный кандидоз, хронический рецидивирующий грибковый вульвовагинит;
- дерматологические заболевания - отрубевидный лишай, дерматомикоз;
- офтальмологические заболевания - грибковый кератит;
- оральные кандидозы;
- онихомикоз, вызванный дерматофитами, дрожжевыми и плесневыми грибами;
- системные микозы - системный аспергиллез, кандидоз, криптококоз (в том числе криптококковый менингит), гистоплазмоз, споротрихоз, паракокцидиойодоз, тропические микозы и другие системные микозы, что редко встречаются.
Способ использования и дозы. Итраконазол следует применять внутрь, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Препарат желательно применять после еды.
Рекомендованные дозы препарата, в зависимости от показан, представлены в Таблице 1.
Таблица 1
|
Показания для использования |
Доза и длительность использования |
|
Вульвовагинальный кандидоз |
по 200 мг два раза в сутки в течение 1 суток или по 200 мг один раз в сутки в течение 3 суток |
|
Хронический рецидивирующий грибковый вульвовагинит |
по 100 мг два раза в сутки в течение 6–7 суток; потом в течение 3–6 менструальных циклов по 100 мг в первый день цикла |
|
Дерматомикозы |
по 200 мг один раз в сутки в течение 7 суток или по 100 мг один раз в сутки в течение 15 суток |
|
Отрубевидный лишай |
по 200 мг один раз в сутки в течение 7 суток |
|
Поражения участков с значительным степенью кератинизации (например, эпидермофития кистей рук и ступней) нуждаются дополнительного лечения дозами по 200 мг в течение 7 суток или дозами по 100 мг на сутки в течение 30 суток |
|
|
Грибковый кератит |
по 200 мг один раз в сутки в течение 21 суток |
|
Оральный кандидоз |
по 100 мг один раз в сутки в течение 15 суток |
Биодоступность итраконазола при пероральном применении может быть снижена у пациентов с нарушениями иммунной системы (СПИД, нейтропения, трансплантация органов). В таких случаях может потребоваться удвоение дозы.
При лечении онихомикозов возможно проводить непрерывное лечение или пульс-терапию. При непрерывном лечении назначают по 200 мг итраконазола в сутки в течение трёх месяцев.
Один курс пульс-терапии: препарат назначают в дозе 200 мг два раза на сутки в течение 7 суток.
При поражении ногтей только на руках проводят 2 курсы лечения: 1 неделя применение препарата, три недели перерыва между курсами. При поражении ногтей на ногах (независимо от того, или пораженные ногти на руках) проводят три курсы лечения: 1 неделя применение препарата,
три недели перерыва между курсами. Клинические результаты будут проявляться после завершения лечения в меру отрастания ногтей. Схема пульс-терапии представлена в Таблице 2.
Таблица 2
|
Локализация онихомикозов |
Недели |
||||
|
1-и |
2-и, 3-й, 4-и |
5-и |
6-и, 7-и, 8-и |
9-и |
|
|
Поражения ногтевых пластинок на ногах, как с поражением на руках, так и без него |
1-и курс |
Недели, свободные от использования итраконазола |
2-и курс |
Недели, свободные от использования итраконазола |
3-й курс |
|
Поражения ногтевых пластинок только на руках |
1-и курс |
Недели, свободные от использования итраконазола |
2-и курс |
– |
– |
Выведение итраконазола с ткани кожи или ногтей проистекает медленнее, чем из плазмы. Оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются через 2-4 недели после приостановки курса лечения инфекции кожи и через 6-9 месяцев после приостановки лечения инфекции ногтевых пластинок.
Режим дозировки итраконазола при системных микозах представлений в Таблице 3.
Таблица 3
|
Показания для использования |
Дозировка |
Средняя длительность лечения |
Примечания |
|
Аспергиллезы |
по 200 мг один раз в сутки |
2–5 месяцев |
Увеличение дозы до 200 мг два раза в сутки в случае инвазивного или диссеминированного заболевания |
|
Кандидозы |
по 100–200 мг один раз в сутки |
от 3 недель до 7 месяцев |
|
|
Криптококоз (без признаков менингита) |
по 200 мг один раз в сутки |
от 2 месяцев до 1 года |
Поддерживающее лечение (случаи менингита) – 200 мг один раз в сутки |
|
Криптококковый менингит |
по 200 мг два раза в сутки |
||
|
Гистоплазмозы |
по 200 мг один или два раза в сутки |
8 месяцев |
– |
|
Споротрихозы |
по 100 мг один раз в сутки |
3 месяца |
– |
|
Паракокцидиойодо-микозы |
по 100 мг один раз в сутки |
6 месяцев |
– |
|
Хромомикозы |
по 100–200 мг один раз в сутки |
6 месяцев |
– |
|
Бластомикозы |
от 100 мг один раз в сутки до 200 мг два раза на сутки |
6 месяцев |
– |
Побочное действие. Лечение итраконазолом обыкновенно переносится организмом хорошо. Наиболее распространенными побочными реакциями является реакции со стороны пищеварительного тракта: диспепсия, тошнота, боль в животе, запор. Другие побочные реакции, что могут возникнуть: головная боль, оборотное возрастание активности печеночных ферментов, гепатит, менструальные нарушения, головокружение, аллергические реакции (зуд, высыпание, крапивница, ангионевротический отек), периферическая нейропатия и синдром Стивенса-Джонсона, алопеция, гипокалиемия, застойная сердечная недостаточность, отек лёгких. Очень единичными является случаи серьёзных гепатотоксичности, включая единичные случаи острой и фатальной печеночной недостаточности.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к итраконазола или остальных компонентов препарата; первый триместр беременности, период лактации.
Передозировка. Сведений про случаи передозировки препарата не было.
Лечение: поддерживающая терапия. Во время первой часа после внутреннего применение препарата нужно промыть желудок, можно назначить активированный уголь. Гемодиализ является неэффективным. Специфического антидота не существует.
Особенности использования. Итраконазол имеет негативной инотропный эффект. Сообщалось про случаи застойной сердечной недостаточности, связанной с применением итраконазола. Препарат не следует применять пациентам с застойной сердечной недостаточностью или с наличием этого заболевания в анамнезе, за исключением случаев, когда возможная польза от препарата превышает потенциальный риск. Следует брать во внимание такие факторы при индивидуальной оценке сравнения польза/риск: серьезность показан, режим дозировки, наличие сердечных заболеваний (ишемическая болезнь сердце, поражения клапанов сердца), заболевания лёгких (обструктивные поражения лёгких), почечная недостаточность, другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Пациентов необходимо проинформировать про признаки и симптомы застойной сердечной недостаточности, при появлении которых, в период курса лечения, использования итраконазола следует прекратить.
При применении итраконазола очень редко возникают случаи тяжёлой гепатотоксичности, включая, острую и фатальную печеночную недостаточность, которая наблюдалась у пациентов, что раньше имели заболевания печени, лечились за систематическими показаниями и/или применяли гепатотоксические препараты. У некоторых пациентов не было очевидных факторов риска со стороны печеночных заболеваний. Случаи гепатотоксичности наблюдались в течение первого месяца лечения, в том числе и первых недель.
Желательно проводить мониторинг функции печени у пациентов, которые применяют итраконазол. При появлении признаков или симптомов гепатита, таких как анорексия, тошнота, рвота, усталость, абдоминальная боль, окраски мочи в темно-жёлтый цвет, необходимо срочно прекратить лечение и провести исследования функции печени. Пациентам с повышенной активностью печеночных ферментов, активным заболеваниям печени или тем, которые имели случаи гепатотоксичности при применении остальных препаратов, лечения рекомендуется не начинать, за исключением тех случаев, когда ожидаемый результат превышает риск нарушений со стороны печени. В таких случаях необходимый мониторинг печеночных ферментов.
У пациентов с циррозом печени или нарушениями функции почек, биодоступность препарата может снижаться, поэтому может быть целесообразным корректирование дозы.
Женщинам детородного возраста в период лечения препаратом и до наступления первой менструации после его завершения рекомендуется применять эффективные контрацептивные средства.
Использование в педиатрии. Недостаточно клинических данных, чтобы рекомендовать препарат для широкого использования в педиатрической практике. Итраконазол назначают детям только в тех случаях, когда ожидаемый эффект лечения превышает риск возможного возникновения побочных эффектов.
Использование при беременности и в период лактации. Использование препарата в период беременности возможно только при системных микозах, если ожидаемый эффект от терапии превышает потенциальный риск для плода. Во время лечения итраконазолом следует прекратить кормление грудью.
Пациентам с пониженной кислотностью желудочного сока или с ахлогидрией (например, больным на СПИД, или тем, кто применяет Н2-блокаторы или ингибиторы протонной помпы) рекомендуется применять капсулы Итраконазола с колою. Антацидные препараты, такие как алюминия гидроксид, принимают не раньше, чем через 2 часа после использования итраконазола.
При возникновении нейропатии, вызванные применением итраконазола, лечения следует прекратить. Необходимо осторожно назначать препарат пациентам, которые имеют повышенную чувствительность к остальным препаратов азоловой группы.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Итраконазол потенциально небезопасен касающиеся важных клинических проявлений взаимодействий с другими лекарственными средствами.
Лекарственные средства, которые воздействуют на метаболизм итраконазола. Одновременное использование препаратов, которые являются потенциальными индукторами ферментных систем печени (рифампицин, рифабутин и фенитоин) не рекомендуется, поскольку они существенно снижают биодоступность итраконазола, который приводит к значительного снижение эффективности препарата. Исследования взаимодействий итраконазола с другими индукторами ферментов, такими как карбамазепин, фенобарбитал и изониазид не проводились, но можно ожидать аналогической взаимодействий.
Поскольку итраконазол в основном расщепляется ферментом СYP3A4, потенциальные ингибиторы этого фермента могут увеличивать биодоступность итраконазола, например, такие препараты, как ритонавир, индинавир, кларитромицин и эритромицин.
Влияние итраконазола на метаболизм остальных лекарственных средств. Итраконазол может угнетать метаболизм лекарственных средств, что расщепляются ферментами семейства цитохрома 3А, усиливая или пролонгируя их действие, включая побочные реакции. После приостановка лечения уровни итраконазола в плазме постепенно снижаются, в зависимости от доз и продолжительности лечения, что следует учитывать при оценке ингибирующего эффекта итраконазола на метаболизм препаратов, которые назначаются одновременно.
Препараты, которые нельзя назначать в период лечения итраконазолом, – терфенадин, астемизол, мизоластин, цизаприд, триазолам, пероральный мидазолам, дофэтилид, хинидин, пимозид, препараты, которые расщепляются ферментами СYP3A4 – ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА, такие как симвастатин и ловастатин.
Блокаторы кальциевых каналов могут повлечь негативной инотропный эффект, который может усиливать подобный эффект итраконазола; итраконазол может снижать метаболизм блокаторов кальциевых каналов, поэтому при одновременном назначении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов необходимо придерживаться осторожности.
Лекарственные средства, при назначении которых необходимый контроль за их концентрацией в плазме, действием и побочными эффектами: при одновременном назначении с итраконазолом при необходимости следует снижать дозу пероральных антикоагулянтов, ингибиторов ВИЧ-протеазы (ритонавир, индинавир, саквинавир), некоторых противоопухолевых препаратов (таких как алкалоиды красителя розового (Vinca), бусульфан, доцетаксел и триметрексат), блокаторов кальциевых каналов, что расщепляются ферментом СYP3A4 (дигидропиридин, верапамил), некоторых иммуносупрессивных средств (циклоспорин, такролимус, рапамицин), остальных препаратов (дигоксин, карбамазепин, буспирон, алфентанил, алпразолам, бротизолам, мидазолам IV, рифабутин, метилпреднизолон, эбастин, ребоксетин).
Взаимодействие итраконазола с флувастатином и зидовудином не выявлено. Не наблюдалось влияния итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норетистерону.
Отсутствует взаимодействие при связывании с белками плазмы между итраконазолом и препаратами имипрамин, пропранолол, диазепам, циметидин, индометацин, толбутамид, сульфаметазин.
Антацидные препараты, такие как алюминия гидроксид, применяются не раньше, чем через 2 часа после использования итраконазола.
Сроки и условия хранения. Хранить в сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.
Срок годности – 3 года.
Похожие статьи
