Антидепрессанты

К препаратам этой группы относятся:

• ингибиторы моноаминоксидазы (МАО): ниаламид (нуредал, новазид, ниамид), индопан, ипразид (ипрониазид;
• тридиклические антидепрессанты: имизин (мелипрамин, имипрамин), амитриптилин (триптизол), дамилена малеинат (амитриптилина малеинат), азафен (азаксазин, дизафен), фторацизин и др.
•  

Ингибиторы МАО. Разнородная химическая группа медикаментов, обладающих общим свойством — способностью блокировать моноаминоксидазу, участвующую в окислительном дезаминировании биогенных аминов - катехоламинов (адреналина, норадреналина, серотонина, дофамина).

Показания к применению. Ингибиторы МАО (ниаламид, индопан, ипразид и др.) применяют в психиатрической практике при депрессивных состояниях различных нозологических форм, шизофрении, умственной отсталости у детей, невритах, невралгиях.

Механизм действия. Ингибиторы МАО при приеме внутрь быстро и полностью всасываются в пищеварительном канале. После всасывания в пищеварительном канале токсические дозы этих веществ фиксируются на моноаминоксидазе, содержащейся в различных органах и тканях — печени, сердце, мозге.

Ипразид и ниаламид обладают большой жирорастворимостью и легко проникают через ГЭБ. Метаболизируются в печени. Выводятся ингибиторы МАО из организма медленно, преимущественно с мочой, могут выделяться с желчью.

В случае приема или введения в организм высоких доз препаратов происходит нарушение обмена катехоламинов. Под влиянием этих ингибиторов угнетается активность моноаминоксидазы. Это приводит к повышению содержания катехоламинов в сыворотке крови, чем объясняется стимулирующее влияние их на функцию ЦНС и адренергическое действие. Препараты обладают также ганглиоплегическим свойством, что проявляется в гипотензивном эффекте. Являясь гепатотоксическими веществами, ингибиторы МАО могут вызывать острую желтую атрофию печени. Ингибиторы МАО потенцируют действие барбитуратов, нейролептических средств, анальгетиков. Смертельная доза препаратов составляет 25—100 мг/кг.

Клиническая симптоматика. В легких случаях отравления отмечаются сухость во рту, мидриаз, атаксия, ажитация, тахикардия, возбуждение, гиперрефлексия. При тяжелой степени отравления наблюдаются галлюцинации, сонливость, ступор (вплоть до комы), гипертермия. В ряде случаев развиваются гипертензивные кризы, которые иногда приводят к кровоизлияниям в мозг. Происходит снижение артериального давления, вплоть до коллапса. В крайне тяжелых случаях возникают эпилептиформные припадки, клонико-тонические судороги, наблюдаются расстройства сердечной деятельности, угнетение дыхания. Может развиться желтуха вследствие острой желтой атрофии печени.

Неотложная помoщь и интенсивная терапия. При приеме препаратов внутрь производят промывание желудка изотоническим раствором натрия хлорида, взвесью активированного угля, водой с последующим применением солевого слабительного, очистительной клизмы. Отсасывают желчь из желудка с помощью дуоденального зонда и вводят через него холестирамин, который образует с отравляющими веществами невсасываемые комплексы. Кроме того, холестирамин способствует прерыванию энтерогепатической циркуляции отравляющих веществ. Назначают холестирамин детям по 4—8 г в сутки в течение нескольких дней.

Форсированный диурез малоэффективен. В тяжелых случаях прибегают к обменному переливанию крови.

В качестве антагониста ингибиторов МАО используют для внутримышечного или подкожного введения 1 % раствор физостигмина салицилата. При развитии комы применяют соответствующую терапию. Для купирования судорог назначают внутривенно раствор сибазона. Барбитураты противопоказаны.

Гипертензивные кризы снимают посредством внутримышечного введения 2,5 % раствора бензогексония 1—2 раза в сутки в разовых дозах от 0,05—0,2 мл до 0,75 мл в зависимости от возраста или внутримышечного введения 5 % раствора пентамина 2—3 раза в сутки в тех же дозах: детям 7—14 лет вводят внутривенно 0,1—0,3 мл этого раствора. Можно применять также внутривенно капельно 0,5 % раствор фентоламина по 0,1—0,2 мг/кг со скоростью введения 10 мг/ч 1 раз в сутки.

При снижении артериального давления и коллаптоидном состоянии производят повторные переливания крови, плазмы, плазмозамещающих жидкостей, вводят внутривенно капельно ангиотензинамид. Противопоказано применение адреналина гидрохлорида и норадреналина гидротартрата.

Для блокирования адренергического действия ингибиторов МАО рекомендуют применять внутримышечно 0,5 % раствор галоперидола или 2,5 % раствор аминазина. При сердечно-сосудистой недостаточности назначают внутривенно гликозиды (0,05 % раствор строфантина, 0,06 % раствор коргликона). В целях устранения тахикардии и аритмии используют b-адреноблокаторы внутривенно струйно (медленно) или капельно — 0,1 % раствор анаприлина в разовой дозе 0,1—0,2 мг/кг. При угнетении дыхания осуществляют соответствующие реанимационные мероприятия. Показаны витаминные препараты, антибиотики.

Трициклические антидепрессанты (группа имипрамина). Препараты этой группы оказывают транквилизирующее, анксиолитическое, холинолитическое, антидепрессивное действие.

Показания к применению. Назначают при депрессивных и тревожно-депрессивных состояниях различного генеза (маниакально-депрессивный психоз, шизофрения, реактивная и невротическая депрессия, ночное недержание мочи и др.).

Механизм действия. Отравления у детей раннего возраста являются следствием случайного приема внутрь этих препаратов при небрежном их хранении взрослыми, при передозировке в процессе лечения или в суицидальных целях. При приеме внутрь токсические дозы этих веществ всасываются в пищеварительном канале через 30—60 мин, при внутримышечном введении — спустя 5—10 мин. Максимальная их концентрация в крови после приема терапевтических доз наблюдается через 1,5—2 ч. Уровень препаратов в плазме крови сравнительно низок в связи с быстрым отложением их в тканях, преимущественно паренхиматозных органов (селезенке, печени, надпочечниках, легких, мозге, почках, кишечной стенке, миокарде и др.). Прочная связь препаратов группы имипрамина с альбуминами (только 10 % находится в свободном состоянии в плазме крови), высокая жирорастворимость детерминируют их секвестрацию из тканей, что делает неэффективным использование форсированного диуреза.

Возможна энтерогепатическая и гастроэнтеральная циркуляция трициклических антидепрессантов. Частично вещества биотрансформируются в печени, выводятся с мочой и калом, преимущественно в виде метаболитов. В кислой среде мочи трициклические антидепрессанты и их метаболиты быстрее ионизируются, чем в щелочной.

Токсические дозы препаратов вызывают в начале отравления резкое возбуждение ЦНС (приступы судорог), впоследствии развивается глубокое торможение, вплоть до наркотического состояния и комы. Трициклические антидепрессанты воздействуют также и на периферическую нервную систему, вызывая, с одной стороны, адренергическое действие, сопровождающееся увеличением содержания норадреналина и серотонина на уровне постсинаптических рецепторов, с другой — холинолитическое действие. Под влиянием доз препаратов изменяются функции жизненно важных органов (сердца — нарушение предсердно-желудочковой проводимости, фибрилляция желудочков, остановка сердца, дыхания — угнетение, апноэ).

Токсической дозой имизина, амитриптилина и других антидепрессантов этой группы считают 10—25 мг/кг. Концентрация этих веществ в крови более 1 мкг/мл опасна для жизни. Однократный прием детьми раннего возраста 75—100 мг (3—4 таблетки) может вызвать тяжелое отравление. Летальная доза для детей составляет 70 мг/кг, известны случаи со смертельным исходом после приема 35 мг/кг. Смертельная доза для взрослых — 1,5—2 г.

Клиническая симптоматика. Наиболее известны расстройства, вызываемые имизином и амитриптилином. При легкой степени отравления ими отмечается парасимпатиколитический синдром, напоминающий действие атропина: сухость слизистых оболочек рта, покраснение кожи, мидриаз с вялой реакцией зрачков на свет, расстройство зрения и слуха, головокружение, атаксия, тахикардия. Наблюдаются вялость, сонливость, ступор. Отравление средней степени тяжести характеризуется вялостью, сонливостью или выраженным психомоторным возбуждением, ажитацией, появлением галлюцинаций. Мышечный тонус повышен по пластическому типу. Сухожильные рефлексы высокие. При тяжелой степени отравления на фоне возбуждения или резкого угнетения ЦНС, что характерно для отравления антидепрессантами, возникают приступы генерализованных клонико-тонических судорог. Могут развиться опистотонус, эпилептиформный статус, глубокий сон, иногда переходящий в кому. Наблюдается высокая температура тела (42—43 °С). Начальные стадии отравления могут сопровождаться гипертоническим кризом с последующим снижением артериального давления, вплоть до коллапса. Снижение артериального давления обусловлено как угнетением антидепрессантами отделов мозга, ответственных за сосудодвигательные реакции, так и периферическим адренолитическим их действием.

Нарушения сердечной деятельности при отравлении амитриптилином и другими трициклическими антидепрессантами проявляются тахикардией, экстрасистолией, желудочковой фибрилляцией, атриовентрикулярной блокадой, аритмией. На ЭКГ отмечают расширение зубцов Р, Т, комплекса QRS, удлинение интервалов Р-Q и Q-Т, сокращение интервала S-Т. Возникновение кардиотоксических изменений обусловлено стимуляцией адренергических процессов в мозге, блокированием холинорецепторов вследствие прямого токсического действия трициклических антидепрессантов на проводящие пути и миокард. Риск остановки сердца при отравлении амитриптилином и другими антидепрессантами очень велик. В тяжелых случаях происходит значительное угнетение структур мозга, регулирующих функцию дыхания. Возникают одышка, апноэ, цианоз, иногда отек легких. Редкими осложнениями являются острая почечная недостаточность, ДВС-синдром. Прогноз плохой в случае приема массивных доз препаратов, зависит от своевременности и адекватности оказания помощи.

Неотложная помощь и интенсивная терапия. Удаление токсических доз веществ, принятых внутрь, из пищеварительного канала осуществляют посредством промывания желудка изотоническим раствором натрия хлорида, взвесью активированного угля с последующим назначением слабительного (натрия сульфата или магния сульфата), очистительной клизмы. Промывание желудка следует проводить до получения прозрачных промывных вод. В целях прерывания энтерогепатической циркуляции трициклических антидепрессантов отсасывают желчь, с которой эти вещества поступают в желудок. Отсасывание желчи из желудка производят с помощью дуоденального зонда, через который вводят холестирамин, предупреждающий деконъюгацию трициклических антидепрессантов.

Применение гемодиализа и форсированного диуреза для выведения токсических доз этих антидепресантов из крови и тканей неэффективно ввиду их низкого уровня в плазме крови и высокой концентрации в тканях, с которыми эти вещества прочно связаны.

В случае тяжелого нарушения дыхания применяют оксигенотерапию, ИВЛ. При коме используют соответствующие методы лечения. Для купирования судорог применяют ингаляционные средства (азота закись) с помощью наркозных аппаратов или назначают внутрь фенобарбитал из расчета 3—5 мг/кг (суточная доза), или вводят внутривенно 0,5 % раствор сибазона. Барбитураты противопоказаны.

Артериальная гипотензия, коллаптоидное состояние требуют переливания плазмы крови и плазмозамещающих жидкостей, внутривенного капельного введения ангиотензинамида. Аналептики и сосудосуживающие препараты (адреналина гидрохлорид, норадреналина гидротартрат) противопоказаны, так как адренонегативное действие больших доз трициклических антидепрессантов препятствует сосудосуживающим эффектам катехоламинов.

В качестве физиологического антидота используют физостигмин, который блокирует холинэстеразу и освобождает большое количество ацетилхолина, нейтрализующего холинолитическое действие трициклических антидепрессантов. Детям физостигмин вводят внутримышечно или подкожно в разовой дозе от 0,1 мг (до 1 года) до 2 мг (старше 10 лет), повторяя эту дозу каждые 1—2 ч до получения должного эффекта. Разовая доза физостигмина составляет 1/20—1/10 мг/кг. Физостигмин применяют строго по показаниям (при отравлении амитриптилином), осторожно (во избежание судорог). Побочное действие физосгигмина купируют 0,1 % раствором атропина сульфата.

Для ликвидации сердечно-сосудистой недостаточности назначают сердечные гликозиды в виде растворов 0,05 % строфантина, 0,06 % коргликона. При нарушении сердечного ритма внутривенно вводят 0,02 % раствор пиндолола, 0,1 % раствор анаприлина, 2 % раствор рибоксина, дают внутрь окспренолол. При тахиаритмии вводят внутримышечно 0,05 % раствор прозерина, или подкожно или внутривенно 0,05 % раствор эзерина (физостигмина), а также внутривенно 5 %, 10 % растворы натрия лактата. Наличие брадикардии требует применения подкожно или внутривенно 0,1 % раствора атропина сульфата. Наряду с этим проводят симптоматическую терапию. Физическими методами охлаждения (осторожно) осуществляют борьбу с гипертермией. Для предупреждения развития пневмонии рекомендуют применять антибиотики.