Агренокс
Агренокс (Agrenox)
Основные физико-химические свойства: капсулы – твердые желатиновые капсулы, что составляются с красной непрозрачной крышечки и непрозрачной основы цвета слоновой кости; содержимое капсул – желтые пелеты и круглые, белые, обоевыпуклые, покрыты таблетки с плоскими краями;
Состав. 1 капсула Агренокса с модифицированным высвобождением включает дипиридамола 200 мг и кислоты ацетилсалициловой 25 мг;
другие составляющие: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, кремний коллоидный, алюминия стеарат, сахароза, акация, титана диоксид, тальк, кислота винная (сферическая), кислота винная (порошкоподобная), поливидон, эвдрагит S 100, гипромелозы фталат НР55, гипромелоза, триацетин, диметоцин 350, кислота стеариновая, желатин.
Форма выпуска лекарственного средства. Капсулы с модифицированным высвобождением.
Фармакотерапевтическая группа. Средства, которые воздействуют на систему крови и гемопоэз. Код АТС В01А С07.
Действие лекарства. Фармакодинамика. Антитромботический эффект комбинации ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола базируется на действия разных биохимических механизмов.
Ацетилсалициловая кислота инактивирует энзим циклогеназы в тромбоцитах, тем самим предупреждая образования тромбоксана А2, который является сильным индуктором тромбоцитной агрегации и сужение сосудов.
Дипиридамол блокирует поглощения аденозина эритроцитами, тромбоцитами, эндотелиальными клетками; торможение достигает максимум до 80%, зависит от дозы в терапевтических концентрациях (0, 5–2 мкг/мл). Соответственно, наблюдается местное повышение концентрации аденозина, который влияет на рецептор тромбоцитов А2, стимулируя образования аденилатциклазы и тем самым повышая уровень цАМФ.
Происходит торможение агрегации тромбоцитов в ответ на разные раздражители, такие как ФАТ (фактор активации тромбоцитов), коллаген, АДФ. Ослабление агрегации тромбоцитов уменьшает потребление тромбоцитов и приводить до нормализации их уровня. Кроме того, аденозин имеет вазодилатационное действие, и это является одним с механизмов, благодаря которым дипиридамол производит расширение сосудов.
Дипиридамол ингибирует образования фосфодиэстеразы (ФДЕ) в разных тканях. Хотя торможение цАМФ-ФДЕ является слабым, терапевтические концентрации ингибируют цГМФ-ФДЕ, тем самым улучшая уровень цГМФ, что продуцируется ЕДРФ (фактором релаксации, который производится эндотелием и идентифицируется как NO).
Дипиридамол также стимулирует биосинтез и высвобождение эндотелием простациклина.
Дипиридамол уменьшает тромбоцитогенез субэндотелиальными структурами благодаря повышению концентрации защитного медиатора 13-ГОДД (гидроксиоктадекадейновой кислоты).
Ацетилсалициловая кислота ингибирует только агрегацию тромбоцитов, дипиридамол добавочно ингибирует активацию и адгезии тромбоцитов, что способствует добавочном эффекта комбинации этих двух лекарственных средств.
Фармакокинетика. Нет любой заметной фармакокинетический взаимодействий между долговременным выделением пелет дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты. Поэтому фармакокинетика Агренокса является отображением фармакокинетики его компонентов.
Дипиридамол
Наблюдается линейная зависимость для всех терапевтических доз дипиридамола.
Для долговременного лечения дипиридамолом разработаны капсулы с модифицированным высвобождением действующего вещества - в виде пелет. Проблему Ph-в зависимостей растворимости дипиридамола, которая препятствует растворению в нижних отделах желудочно-кишечного тракта (то есть там, где препарат пролонгированного действия должен продолжать активно выделять действующее вещество), было подолано путём сочетания его с венной кислотой. Ретардация была достигнута благодаря диффузной мембране, которая наноситься на пелеты в виде аэрозольного покрытие.
Разные кинетические исследования на пациентах с стабильным состоянием показали, что все фармакокинетические параметры, что надлежащим образом характеризуют фармакокинетические свойства препарата с модифицированным высвобождением при приёме два раза в сутки одинаковые или несколько лучшие сравнительно с таблетками дипиридамола при приёме три-четыре раза в сутки. Биодоступность несколько выше, пиковые концентрации аналогичные, минимальны концентрации впадины значительно выше, а пиковая флуктуация в них снижена.
Абсорбция
Абсолютная биодоступность составляет около 70%. При первом прохождении высвобождается приблизительно одна треть назначенной дозы, последующее назначение капсул Агренокса с модифицированным высвобождением действующего вещества предполагает почти полное высвобождение дипиридамола.
Пиковые концентрации дипиридамола в плазме после приема суточной дозы 400 мг Агренокса (при приёме 200 мг дважды в сутки) достигаются через 2-3 час. после приема. Средняя пиковая концентрация в стабильному состоянии составляет 1, 98 мкг/мл (у диапазоне 1, 01–3, 99 мкг/мл) и концентрация впадины составляет 0, 53 мкг/мл (у диапазоне 0, 18–1, 01 мкг/мл).
Приём еды не влияет на фармакокинетику дипиридамола в виде капсул Агренокса с модифицированным высвобождением действующего вещества.
Распределение
Благодаря высокой липофильности, log P 3, 92 (n-октанол/0, 1 n, NaOH) дипиридамол распределяется во многих органах.
Дипиридамол в основном попадает до печени, потом распределяется в тканях лёгких, почек, селезенки и сердца.
Допустимый объем распределения в центральному отделе (Vc) составляет приблизительно 5 литров (приблизительно объем плазмы). Допустимый объем распределения в стабильному состоянии составляет 100 литров, отображая распределение в разных отделах организма.
Препарат не проходит через гематоэнцефалический барьер в серьезных количествах.
Трансплацентарное проникновение дипиридамола очень низкое. Препарат в небольшом количестве попадает в грудное молоко.
Дипиридамол связывается с белками приблизительно на 97-99%, прежде всего он связывается с альфа-1-кислым гликопротеином и альбумином.
Метаболизм
Метаболизм дипиридамола проистекает в первую очередь в печени. Дипиридамол метаболизируется в первую очередь путём конъюгации с глюкуроновой кислотой и образовывает большей частью моноглюкоронид и только небольшое количество диглюкоронида. В плазме представлено приблизительно 80% в виде сложной части и 20% от общей количества в виде моноглюкоронида. Фармакодинамическая активность глюкуронидов дипиридамола является значительно ниже, чем активность дипиридамола.
Выведение
Период полувыведения при пероральном введении преимущественно составляет 40 минут, так же как и при внутривенном введении.
Почечная экскреция сложной части – очень незначительная (<0, 5%). Экскреция с мочой глюкуронидовых метаболитов низкая - 5% (метаболита большей частью выводятся с жёлчью и калом, с вероятностью энтерогепаторециркуляции. Полный клиренс составляет приблизительно 250 мл/минут, а средняя длительность нахождения – приблизительно 11 час. (что состоит из внутреннего MRT (среднего времени возобновление), что равна приблизительно 6, 4 час. и среднего времени абсорбции – приблизительно 4, 6 час.).
Как и при внутривенном введении, долговременное остаточное полувыведение составляет приблизительно 13 час. Эта фаза длительного окончательного полувыведение является относительно незначительной с осмотра на то, что она представляет собой малую часть общей AUC, что подтверждается тем фактом, что стабильный состояние достигается за два дня при приёме капсул с модифицированным высвобождением действующего вещества дважды в сутки.
При повторном назначении препарата не наблюдается его существенного накопления в организме.
Кинетика у лиц пожилого возраста
Концентрация дипиридамола в плазме (выявлена как AUC) у пожилых людей (>65 лет) была приблизительно на 50% более высокой при лечении таблетками и приблизительно на 30% более высокой при приёме капсул с модифицированным высвобождением действующего вещества Агренокс, чем у молодых людей (<55 лет). Эта отличие вызванная преимущественно сниженным уровнем клиренса; при этом уровни абсорбции были подобными.
Кинетика у лиц с нарушениями функции почек
Поскольку выведение из организма препарата почками является очень незначительным (5%), не ожидается никаких изменений в фармакокинетике при почечной недостаточности.
Кинетика у лиц с нарушениями функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью изменений концентрации дипиридамола в плазме выявлено не было. Однако было выявлено возрастание уровня глюкуронидов с фармакодинамически низкой активностью. Рекомендуется дозировать дипиридамол без ограничений до тех пор, пока нет клинических признаков печеночной недостаточности.
Ацетилсалициловая кислота
Абсорбция
Ацетилсалициловая кислота быстро и полностью абсорбируется. Максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 30 мин. после приема дневной дозы ацетилсалициловой кислоты в количестве 50 мг полученной с Агренокс (при назначении дважды в день по 25 мг), а максимальная стабильная концентрация в плазме становила 319 нг/мл (у диапазоне от 175 до 463). Максимальная концентрация салициловой кислоты в плазме достигается через 60 – 90 минут.
30 – 40% дозы ацетилсалициловой кислоты метаболизируется при первом проходы через почки и печень, расщепляясь преимущественно до салициловой кислоты.
Пища не влияет существенно на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты, что содержится в Агреноксе.
Распределение
Ацетилсалициловая кислота плохо связывается с белками плазмы и допустимый объем распределения низкий (10 л). Его метаболит, салициловая кислота, активно связывается с белками плазмы, но уровень связывание зависит от концентрации (не является линейным). При невысоких концентрациях (<100 мкг/мл) приблизительно 90% салициловой кислоты связывается с альбумином. Салициловая кислота легко распространяется в тканях и физиологических жидкостям организма, попадает в центральную нервную систему, в материнское молоко и ткани плоду.
Метаболизм
Ацетилсалициловая кислота быстро метаболизируется с помощью неспецифических эстераз в печени и меньшей мерой в желудке, переходя на салициловую кислоту и далее на гидроксигипуриновую кислоту после реагирования с глицином.
Выведение
Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет 15-20 минут.; основной метаболит - салициловая кислота - имеет пив период выведения 2-3 час., но он может продолжаться и до 5 - 18 час. при приёме в высоких дозах (>3 г) вследствие насыщения энзимов.
Около 90% ацетилсалициловой кислоты выводится в виде метаболитов почками.
Кинетика у лиц с нарушениями функции почек
Почечная дисфункция: необходимо избегать назначение ацетилсалициловой кислоты больным с тяжелой почечной недостаточностью (при скорости клубочковой фильтрации ниже 10 мл/минут.).
Были сообщения про 2-3 разовое удлинения периода её полувыведение у больных с нарушениями функции почек.
Кинетика у лиц с нарушениями функции печени
Печеночная дисфункция: следует избегать назначения ацетилсалициловой кислоты больным с тяжелой печеночной недостаточностью.
Показания к применению. Агренокс показан для снижения риска возникновения инсультов у пациентов, которые перенесли транзиторную ишемическую атаку или ишемический инсульт.
Способ использования и дозы. Препарат рекомендуется принимать дважды в день по 1 капсуле, одну утром и одну вечером, независимо от приема еды.
Капсулы следует принимать не разжевывая и запивать стаканом воды.
Продолжительность курса лечения зависит от характера заболевания и эффективности терапии, что проводиться.
Побочное действие. Как при приёме дипиридамола, так и ацетилсалициловой кислоты сообщалось про повышенную чувствительность к препарату, включая высыпание на коже, крапивницу, тяжелый бронхоспазм и ангионевротический отек. Очень редко проистекает снижение количества тромбоцитов (тромбоцитопения) после назначение ацетилсалициловой кислоты. Также имели место отдельные случаи подобного влияния при лечении в объединении с дипиридамолом.
Во время лечения дипиридамолом наблюдались рвота, диарея и такие симптомы как головокружение, тошнота, головная боль и боль в мышцах. Эти симптомы как правило исчезали через несколько дней после приема препарата.
Вследствие своего способности до расширение сосудов дипиридамол может вызывать гипотензию, приливы и тахикардию. Наблюдалось ухудшение симптомов ишемической болезни сердца.
Подтверждена способность дипиридамола до включение в желчные камни (см. "Особенности применения").
Применение ацетилсалициловой кислоты приводит к удлинению продолжительности времени кровотечения, и очень редко при назначении дипиридамола наблюдалось усиление кровотечения в период или после хирургического вмешательства.
Ацетилсалициловая кислота может вызывать дискомфорт в надбрюшной области, тошноту и рвоту, язвой желудка или двенадцатиперстной кишки и эрозивные гастриты, что могут повлечь серьезные желудочно-кишечные кровотечения.
Длительный прием ацетилсалициловой кислоты может повлечь скрытую желудочно-кишечную кровотечение, которая может вызывать железодефицитную анемию.
Противопоказания.
повышенная чувствительность к любому из ингредиентов препарата или салицилатов.
пациенты с активной язвой желудка или дуоденальною язвой, или с нарушениями кроветворения.
беременность и период лактации.
детский возраст.
Передозировка.
Симптомы
В результате существующего сравнения доз между дипиридамолом и ацетилсалициловой кислотой при передозировке наблюдаются признаки чрезмерного употребления дипиридамола.
Вследствие небольшого количества наблюдений, количество сообщений про случаи передозировки дипиридамола ограничена. Могут возникать такие симптомы как жар, приливы, чрезмерная потливость, беспокойство, ощущение слабости, головокружение и жалобы стенокардией. Также могут наблюдаться пониженные артериального давления и тахикардия.
Признаками и симптомами умеренно острой передозировки ацетилсалициловой кислоты является частое дыхания, шум в ушах, тошнота, рвота, ухудшение зрения и слуха, головокружение, затуманивания сознания.
Обмороки и шум в ушах – это симптомы передозировки, которые преимущественно случаются у пожилых людей.
Терапия
Рекомендовано проводить симптоматическое лечение. Следует рассмотреть необходимость проведения процедуры промывание желудка. Назначение производных ксантина (например, аминофилина) может снять гемодинамический эффект от передозировка дипиридамола. Вследствие значительного распределения дипиридамола в тканях и преимущественного выведения через печень активные процедуры его выведение не является эффективными.
Особенности использования.
Беременность и лактация. Нет достаточной информации про безопасность использования дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты в небольших дозах в период беременности.
Дипиридамол и салицилаты проникают в грудное молоко.
Кроме остальных свойств, дипиридамол действует как сосудорасширяющий препарат. Препарат следует использовать с осторожностью лицам, которые страдают на тяжелые формы болезни коронарных артерий, включая нестабильную стенокардию, и лицам, которые недавно перенесли инфаркт миокарда, с нарушением оттока с левого желудочка, или тем, кто страдает на нестабильную гемодинамику (например, декомпенсированную сердечную недостаточность).
Клинический опыт указывает на то, что пациентам, которые принимают дипиридамол перорально, при необходимости проведение фармакологического стресс-теста на внутривенное введение дипиридамола необходимо прекратить прием лекарств, которые содержат дипирамидол, за 24 часа до проведения стресс-тесту. Невыполнение этой требования может привести к снижению чувствительности тесту.
Пациентам с злокачественной миастенией после смены дозировки дипиридамола, возможно, придется отрегулировать курс терапии (см."Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Были сообщения про небольшое количество случаев, при которых неконъюгированный дипиридамол отмечали в желчных камнях в разные количества (до 70% от сухой веса). Все пациенты были пожилого возраста, имели признаки восходящих холангитов и принимали дипиридамол в течение несколько лет. Нет каких-либо доказательств того, что дипиридамол был инициюючим фактором в образовании камней в желчном пузыре в таких пациентов. Возможным механизмом, ответственным за наличие дипиридамола в желчных камнях, является бактериальная деглюкуронидация конъюгированного дипиридамола в желчи.
При использовании дипиридамола в объединении ацетилсалициловой кислотой или с варфарином, следует обращать внимание на предостережения и учитывать предупреждения про чувствительность к этих средств. Ацетилсалициловая кислота может усиливать влияние антикоагулянтов (например, производных кумарина и гепарина) и повышать риск возникновения побочных кишечно-желудочных эффектов при одновременном назначении с НПЗП (нестероидными противовоспалительными препаратами) или кортикостероидами. Комбинация дипиридамола с ацетилсалициловой кислотой не приводить к увеличению количества кровотечений.
Вследствие наличии ацетилсалициловой кислоты в препарате Агренокс, его следует осторожно применять больным астмой, аллергический ринит, носовые полипы, пациентам с хроническими или повторяями жалобами на нарушение функции желудка или двенадцатиперстной кишки, с нарушениями функции почек или печени, а также при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Кроме того, препарат с осторожностью назначается больным с повышенной чувствительностью к нестероидных противовоспалительных средств.
Влияние дозы ацетилсалициловой кислоты в Агреноксе в вторичной профилактике инфаркта миокарда не изучалось.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Под влиянием дипиридамола растет уровень аденозина в плазме крови и повышается его влияние на сердечно-сосудистую систему. При этом следует рассмотреть возможность регулирования дозировки аденозина.
При одновременном назначении дипиридамола и варфарина частота кровотечений не превышает частоту или тяжесть кровотечения сравнительно с изолированным назначением варфарина.
Дипиридамол может усиливать гипотензивное действие лекарственных средств, которые уменьшают артериальное давление, он также может усилить ингибиторам антихолинэстеразы и тем самым потенциально ухудшать состояние больных на злокачественную миастению.
Воздействие гипогликемических средств и токсичность метатрексата могут усилятся при одновременном назначении ацетилсалициловой кислоты.
Ацетилсалициловая кислота может ослаблять натрийуретическое действие спиронолактона и ингибировать влияние урикозурических агентов (например, пробенецида, сульфинпиразона).
Одновременное назначение ибупрофена, но не остальных НПЗП или парацетамола у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний может уменьшить позитивное влияние аспирина.
Условия и сроки хранения. Хранить при комнатной температуре (не выше 25°С) в месте, недоступном для детей.
Срок годности - 3 года.
Похожие статьи
